《Journal of Molecular Endocrinology》：Therapeutic effect of IL-11 inhibition on the pathogenesis of thyroid eye disease
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本研究聚焦甲状腺眼病(TED)中IL-11信号通路的致病机制，探讨了靶向IL-11受体α(IL-11Rα)的创新抗体LASN01的治疗潜力。研究发现TED患者眼眶组织中IL-11及其受体表达显著上调，且TGF-β和IGF-1能协同促进IL-11介导的透明质酸和原胶原产生。关键的是，LASN01能有效阻断STAT3和ERK磷酸化，显著抑制细胞外基质沉积，为TED的抗纤维化治疗提供了新策略。
在自身免疫性甲状腺疾病中，甲状腺眼病(Thyroid Eye Disease, TED)作为一种严重的甲状腺外表现，影响着近半数的格雷夫斯病(Graves‘ disease)患者。这种疾病不仅导致眼球突出、眼睑退缩等外观改变，更可能引发压迫性视神经病变，甚至造成不可逆的视力丧失。尽管近年来针对胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的单克隆抗体teprotumumab已获批用于TED治疗，但现有疗法对疾病的核心病理过程——眼眶组织纤维化的改善效果仍相当有限。
眼眶成纤维细胞(Orbital Fibroblasts, OFs)作为TED发病机制中的关键效应细胞，在疾病过程中异常活化，产生大量透明质酸(hyaluronan)和胶原蛋白，导致眼眶组织扩张和纤维化。转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-beta, TGF-β)和IGF-1被认为是驱动这一过程的重要因子，然而其下游的具体信号传导机制尚未完全阐明。近年来，白细胞介素11(Interleukin-11, IL-11)作为一种新兴的促纤维化细胞因子，在多种器官纤维化疾病中显示出重要作用，但其在TED中的具体角色仍有待探索。
在这项发表于《Journal of Molecular Endocrinology》的研究中，来自延世大学医学院的研究团队系统性地探讨了IL-11在TED发病机制中的作用，并评估了靶向IL-11受体α(IL-11 receptor alpha, IL-11Rα)的单克隆抗体LASN01的治疗潜力。研究团队通过多层次实验证实，IL-11信号通路在TED的纤维化过程中扮演着核心角色，而LASN01能够有效阻断这一通路，显著抑制细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)的过度沉积。
研究人员采用了一系列关键技术方法开展研究。他们收集了15例TED患者的手术切除眼眶组织和15例健康对照者的眼睑组织样本，通过实时定量聚合酶链反应(Quantitative Real-time Polymerase Chain Reaction, RT-qPCR)检测基因表达水平。利用原代培养的眼眶成纤维细胞进行体外实验，通过酶联免疫吸附测定(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA)分析透明质酸和原胶原的产生，并使用蛋白质免疫印迹(Western Blot)技术检测信号通路蛋白的磷酸化状态。这些方法的综合应用为深入研究IL-11在TED中的作用机制提供了可靠的技术支持。
IL-11和IL-11Rα在TED眼眶结缔组织中的表达
研究团队首先检测了TED患者和健康对照者眼眶组织中IL-11及其受体的mRNA表达水平。结果显示，与正常对照组相比，TED患者眼眶组织中IL-11(P < 0.001)和IL-11Rα(P = 0.003)的mRNA表达均显著上调。这一发现首次在分子水平证实了IL-11信号通路在TED病理过程中的异常激活，为后续研究奠定了理论基础。
TGF-β和IGF-1在TED OFs中诱导IL-11上调
为进一步探究IL-11表达的调控机制，研究人员检测了TGF-β和IGF-1对眼眶成纤维细胞中IL-11表达的影响。浓度梯度实验表明，TGF-β(5 ng/mL)和IGF-1(200 ng/mL)处理能显著上调IL-11 mRNA表达。时间进程分析显示，TGF-β刺激后3小时IL-11表达达到峰值，在TED来源的成纤维细胞中最高增加21.6倍；而IGF-1刺激则在6小时引起表达峰值，最高增加3.98倍。这些结果说明，两种重要的促纤维化因子都能有效诱导IL-11表达，提示IL-11可能作为下游效应分子参与TED的纤维化过程。
rIL-11在TED OFs中对透明质酸和原胶原产生的协同效应
研究人员通过ELISA检测了重组IL-11(Recombinant IL-11, rIL-11)单独或与TGF-β/IGF-1联合处理对眼眶成纤维细胞外基质产生的影响。结果显示，rIL-11单独处理使透明质酸产生增加1.40倍，而与IGF-1或TGF-β联合处理则产生协同效应，分别使透明质酸产生增加2.83倍和3.21倍。在原胶原产生方面，TGF-β与rIL-11联合处理组表现出最强的促进作用，使原胶原产生增加6.17倍，显著高于单独处理组。这些数据表明IL-11能显著增强TGF-β和IGF-1的促纤维化效应。
抗IL-11R抗体对TED OFs中透明质酸和原胶原产生的抑制作用
研究评估了LASN01对IL-11信号通路的阻断效果。当眼眶成纤维细胞同时接受IGF-1和rIL-11刺激时，透明质酸产生增加1.87倍，而LASN01处理使这一增加降低94%。类似地，TGF-β和rIL-11联合刺激使原胶原产生增加6.32倍，LASN01处理使其降低36%。这些结果明确显示了LASN01对病理性细胞外基质沉积的显著抑制作用。
IL-11在TED OFs中诱导STAT3和ERK1/2磷酸化
分子机制研究表明，IL-11刺激能显著激活STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)和ERK(Extracellular Signal-regulated Kinase)磷酸化，而LASN01处理能剂量依赖性地抑制这两种关键信号分子的活化。在1 μg/mL和3 μg/mL浓度下，LASN01几乎完全阻断了IL-11诱导的STAT3和ERK磷酸化，证实了其对IL-11信号通路的有效抑制作用。
研究结论与讨论部分强调，这项研究首次系统阐明了IL-11在甲状腺眼病纤维化过程中的核心作用。研究发现不仅证实了IL-11及其受体在TED患者眼眶组织中的异常高表达，还揭示了TGF-β和IGF-1通过上调IL-11表达进而放大其促纤维化效应的新机制。更重要的是，研究证明靶向IL-11受体的单克隆抗体LASN01能有效阻断下游STAT3和ERK信号通路，显著抑制透明质酸和原胶原的产生。
这些发现为甲状腺眼病的治疗提供了新的思路和靶点。与传统疗法主要针对炎症反应不同，IL-11信号通路靶向治疗直接针对疾病的纤维化进程，有望改善现有疗法对晚期纤维化效果有限的困境。此外，研究揭示的IL-11与TGF-β、IGF-1信号通路的交叉对话，也为理解TED的复杂发病机制提供了新的视角。
尽管研究存在一定局限性，如对照组样本来源的眼睑组织与TED患者的眼眶组织在解剖位置上存在差异，但研究设计的严谨性和结果的一致性仍强有力支持了主要结论。这项研究不仅为甲状腺眼病的治疗开辟了新方向，也为其他纤维化疾病的治疗策略提供了有价值的参考。未来针对IL-11信号通路的临床研究有望为甲状腺眼病患者带来更有效的治疗选择。
