《Brain Pathology》：Frontotemporal dementia: Clinical aspects, genetics, and neuropathology of a family with a C9ORF72 expansion in Argentina
编辑推荐：
本文报道阿根廷一个携带C9ORF72基因六核苷酸重复扩增（GGGGCC）的家族，通过两例行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）伴非典型帕金森综合征的临床表征，结合神经认知评估、影像学（MRI/SPECT）及尸检病理（FTLD-TDP Type A），揭示了该突变导致的表型异质性，强调在拉丁美洲人群中加强基因检测对早期诊断与遗传咨询的重要性。
额颞叶痴呆（FTD）是早发性痴呆的第二大常见原因，通常于65岁前发病，平均发病年龄为58岁。FTD涵盖一系列由额颞叶变性（FTLD）引起的神经退行性疾病，影响行为、语言和运动功能。在其临床变异型中，行为变异型（bvFTD）是最常遗传的形式，常与MAPT、GRN和C9ORF72基因突变相关，其中C9ORF72是FTD和FTD-运动神经元病（FTD-MND）最常见的遗传病因。虽然bvFTD经典定义为显著的行为改变和执行功能障碍，但与C9ORF72扩增相关的病例常表现出非典型的神经精神症状。
本研究记录同一家族中两例表现为bvFTD和非典型帕金森综合征、并与C9ORF72扩增相关的病例。通过神经认知评估、基因检测和神经影像学（MRI、SPECT）来表征临床表型。对神经退行性和精神疾病家族聚集性的详细回顾进一步深入了解了遗传对症状学的贡献。研究结果凸显了与C9ORF72扩增相关的表型异质性，展示了从bvFTD到非典型帕金森综合征的疾病谱系，并伴有不同程度的神经精神症状受累。尽管历史上FTD中的运动障碍被低估，但这些病例强化了帕金森综合征与家族性bvFTD之间的关联。鉴于拉丁美洲关于遗传性FTD的流行病学数据有限，本研究强调了在具有突出行为和精神症状的病例中进行基因检测的重要性，以支持早期识别和受影响家庭的遗传咨询。
引言部分指出，大约20%-25%的FTLD个体携带与特定FTLD病理相关的突变。FTD表现为多种临床变异型：行为变异型（bvFTD）、语义性和非流利性变异型原发性进行性失语（svPPA和nfvPPA）以及与运动神经元病相关的FTD（FTD-MND）。此外，bvFTD是4R tau蛋白病亚型的常见临床表现，包括进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）和嗜银颗粒病（AGD）。大约40%的FTD病例有家族史，但只有约20%表现出明确的常染色体显性遗传模式。在临床变异型中，行为变异型是最常遗传的。大约三分之一的病例中，FTD与MAPT、GRN或C9ORF72基因突变相关。C9ORF72突变是FTD和FTD-MND最常见的遗传原因。C9ORF72突变携带者的症状发作年龄范围在27至83岁之间，中位年龄约为50岁。从症状出现起的中位生存期约为6-11年，从诊断起约为3-4年。与C9ORF72突变相关的临床表现主要是典型的bvFTD。然而，与经典变异型不同，高达40%的该突变患者可能出现妄想和幻觉等精神症状。其他相关特征包括异常运动、帕金森综合征和运动神经元病。帕金森综合征存在于大约20%-30%的FTLD患者中，可能出现在所有FTLD亚型中。
病例1为先证者，女性，有高血压、甲状腺功能减退症和既往吸烟史。因4年帕金森综合征和进行性认知能力下降就诊。63岁时最初因情绪障碍咨询精神科医生，被解释为抑郁综合征，接受度洛西汀和米氮平治疗，临床反应轻微。一年后出现步态缓慢和姿势不稳加重，导致反复跌倒。全科医生开始使用普拉克索，无明显改善。她来自一个多代家族，具有复杂的临床病史。先前的神经心理学评估显示记忆、注意力和执行功能缺陷。脑MRI显示弥漫性脑萎缩，以左额颞叶为主。脑SPECT显示眶额叶、前额叶和背外侧皮层灌注不足，左侧稍明显。单基因检测发现C9ORF72基因存在GGGGCC六核苷酸异常扩增（超过30次重复）。患者于68岁去世，尸检病理检查显示皮层浅层神经元数量减少，额叶和颞叶轻度海绵状改变。TDP-43免疫组化显示杏仁核、齿状回、额叶和颞叶浅层以及基底节存在营养不良性神经突和孤立的神经元胞质内含物。泛素免疫组化显示额叶和颞叶浅层、齿状回、海马锥体细胞、基底节和小脑颗粒层存在孤立的神经元胞质内含物。诊断为FTLD-TDP A型。此外，Tau PHF-1抗体免疫组化显示海马CA2区存在颗粒和预缠结伴核周空晕，这是AGD的特征，一种常见于老年患者的tau蛋白病，这些AGD发现可能与该患者的遗传结果无关。
病例2为先证者的姐姐，有高血压、糖尿病、血脂异常和既往吸烟史。30岁时开始出现行为障碍和个人卫生缺乏，被诊断为双相情感障碍。多年前因进行性记忆力下降、幻觉和帕金森综合征被诊断为早发性路易体痴呆，约4年内进展为临床痴呆，最终需要机构照护。根据临床表现和已知家族史，在70岁时进行了C9ORF72突变基因检测，证实存在致病性GGGGCC六核苷酸扩增。病例2无神经病理学数据。仅病例1和病例2接受了临床团队的正式评估。家系图基于病例2的一个女儿作为主要信息提供者提供的详细结构化信息编制。据其叙述，其他家庭成员表现出各种神经精神疾病。家族中其他成员报告有运动症状，但无法正式评估。一名无症状的侄女在国外独立诊所评估时也被发现携带C9ORF72扩增。由于死亡、缺乏评估兴趣、检测可及性受限等因素，其他几位家庭成员未进行临床或基因评估。
讨论部分指出，关于拉丁美洲人群C9ORF72扩增频率的首份报告发现，G4C2扩增频率与欧洲和北美患者报告相似。阿根廷首例报道的与C9ORF72突变相关的FTD病例涉及ALS和帕金森综合征家族史。本研究中描述的家族部分反映了这些观察结果。病例1和2进行了肌电图检查以评估运动神经元病，但结果不支持该诊断，尽管存在C9ORF72 G4C2六核苷酸重复扩增。携带C9ORF72扩增的个体可能表现出bvFTD的非典型神经精神表现。重要的是，C9ORF72携带者的家庭成员患精神疾病的风险增加。在本研究记录的病例中，该家族表现出多种神经精神症状，这些症状在指数病例基因诊断前多年被误认为是原发性精神障碍。运动障碍在C9ORF72扩增中很常见。病例1和2表现出的非典型帕金森综合征，加上神经精神症状和以执行功能为主的认知障碍，使研究者怀疑为家族性FTD。帕金森综合征是bvFTD患者中最常见的运动障碍。家族内临床表型的显著异质性已被记录。为了根据家族史评估致病突变的可能性，修改后的Goldman评分提供了一个结构化框架。补充这一点，FTLD谱系疾病家系分类标准进一步细化了FTD中致病突变的具体概率。根据现有文献，C9ORF72相关FTD的进展在神经解剖学上与弥漫性且可变的皮层和中枢萎缩相关，小脑和丘脑受累更一致。据研究者所知，这是阿根廷首例报告有病理学数据的病例。关于指数病例尸检样本的发现，尸检显示为FTLD-TDP A型，颈髓水平未见病理改变。除了组织病理学发现，先证者的临床表型与文献中报告的FTLD-TDP A型一致。此外，在病例1中发现了与AGD一致的免疫组化改变；这是一种常见的与年龄相关的tau蛋白病。AGD对临床表型的贡献仍有争议。虽然银染颗粒的存在可能与本报告的遗传重点无直接关联，但它反映了尸检脑组织中经常共存与年龄相关的蛋白病。尽管混合病理通常见于老年人，但本病例症状发作在65岁之前，这种情况下通常更预期为单一的神经退行性过程。这些发现强化了尸检研究在捕捉神经病理改变全谱方面的价值。尽管目前尚无针对该疾病的治疗方法，但基因检测和组织病理学发现提供了有价值的见解，可能有助于确定未来的治疗靶点。这强调了早期检测和在临床管理中考虑这些疾病的重要性。早期诊断不仅能为无症状个体提供遗传咨询，也为参与未来的临床试验提供了可能性。
