《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》：SIRT7-mediated desuccinylation of PRMT5 activates the ERK1/2-VEGF-C axis to promote lymphangiogenesis in gastric cancer
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本研究聚焦于胃癌淋巴管生成调控新机制。为解决PRMT5在肿瘤诱导淋巴管生成中作用不明的问题，研究人员开展了SIRT7调控PRMT5通过ERK1/2信号通路影响淋巴管生成的机制研究。结果发现SIRT7通过去琥珀酰化激活PRMT5，进而激活ERK1/2通路促进VEGF-C表达，最终驱动淋巴管生成。该研究首次揭示SIRT7/PRMT5/ERK1/2/VEGF-C轴在胃癌淋巴管生成中的关键作用，为抗淋巴转移治疗提供了新靶点。
在恶性肿瘤的侵袭转移过程中，淋巴系统扮演着"高速公路"的角色。胃癌作为全球发病率第五、死亡率第四的癌症，其淋巴转移是导致患者预后差的关键因素。虽然淋巴管生成已被证实与肿瘤转移密切相关，但调控这一过程的分子开关仍有许多未知。其中，蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）作为一种重要的癌基因，在多种肿瘤中调控细胞增殖、侵袭等过程，然而它在淋巴管生成这一特定场景中的功能却鲜有报道。与此同时，去琥珀酰化酶SIRT7对PRMT5的翻译后修饰调控，以及细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号通路与血管内皮生长因子C（VEGF-C）这一淋巴管生成关键因子之间的关联，共同构成了一个亟待解析的调控网络。
为了揭开这一谜团，研究团队将目光投向了人淋巴管内皮细胞（HLEC）这一淋巴管生成的主要执行者。他们通过慢病毒转染技术，构建了PRMT5和SIRT7的敲低和过表达细胞模型，并运用多种实验方法深入探索了这些分子在淋巴管生成中的作用机制。
在技术方法上，研究人员主要采用了：慢病毒介导的基因敲低和过表达技术、CCK-8细胞增殖检测、Matrigel基质胶成管实验、蛋白质印迹（Western blot）分析、酶联免疫吸附试验（ELISA）以及免疫共沉淀（Co-IP）技术。所有实验均使用商业化细胞系，未涉及人类参与者或动物。
3.1. PRMT5促进淋巴管生成
研究人员通过稳定敲低和过表达PRMT5的HLEC模型发现，PRMT5敲低显著抑制了淋巴管内皮细胞的成管能力和细胞增殖，而PRMT5过表达则产生相反效果。具体而言，与对照组相比，sh-PRMT5组的淋巴管分支数和总长度明显减少，而pre-PRMT5组则显著增加。CCK-8实验进一步证实PRMT5敲低抑制而过表达促进内皮细胞增殖。
3.2. SIRT7通过调控PRMT5表达调节淋巴管生成
Western blot结果显示SIRT7敲低导致PRMT5表达显著上调。功能实验表明，单独敲低SIRT7可增强淋巴管生成，但当同时敲低SIRT7和PRMT5时，这种促进作用被逆转。这表明SIRT7通过调控PRMT5来影响淋巴管生成，而不是独立发挥作用。
3.3. PRMT5激活ERK1/2通路并促进ERK1/2磷酸化
研究人员发现PRMT5敲低显著降低了磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）水平，而不影响总ERK1/2表达。同样，SIRT7敲低引起的p-ERK1/2水平升高也可被PRMT5敲低所逆转。免疫共沉淀实验证实SIRT7与PRMT5存在直接相互作用，且SIRT7敲低增加了PRMT5的琥珀酰化水平。
3.4. PRMT5通过增强VEGF-C表达促进淋巴管生成
ELISA检测显示PRMT5敲低降低而过表达增加VEGF-C水平。SIRT7敲低引起的VEGF-C上调也可被PRMT5敲低逆转。更重要的是，在PRMT5过表达的细胞中进一步敲低VEGF-C，可以逆转PRMT5过表达带来的促增殖和促成管效应，证明VEGF-C是PRMT5下游的关键效应因子。
这项研究最终揭示了一个全新的信号轴：SIRT7通过去琥珀酰化修饰激活PRMT5，进而激活ERK1/2信号通路，导致VEGF-C表达上调，最终驱动胃癌中的淋巴管生成过程。这一发现不仅深化了对胃癌淋巴转移机制的理解，更重要的是为开发针对SIRT7/PRMT5/ERK1/2/VEGF-C轴的抗淋巴管生成治疗策略提供了理论依据。特别是在胃癌治疗领域，针对这一新发现的信号通路开发特异性抑制剂，可能为抑制肿瘤淋巴转移、改善患者预后开辟新的治疗方向。
值得注意的是，该研究也指出了几个重要局限，包括主要在体外细胞模型中进行、未直接检测PRMT5琥珀酰化状态、PRMT5调控MAPK通路的具体机制尚不明确等。这些局限为后续研究指明了方向，包括在动物模型中验证这一轴线的功能、阐明PRMT5调控ERK1/2信号的具体分子机制等。尽管如此，这项研究无疑为理解胃癌淋巴管生成的复杂调控网络增添了重要一环。
