《Cancer Science》：PSMD12 Overexpression Promotes Lung Adenocarcinoma Progression via Ubiquitin–Proteasome Pathway Dysregulation
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本研究首次揭示位于17q染色体的PSMD12（蛋白酶体26S亚基非ATP酶12）是肺腺癌（LUAD）的新型驱动基因。通过整合生物信息学分析与功能实验，证实PSMD12过表达通过降低CDK1（细胞周期蛋白依赖性激酶1）的泛素化水平，抑制其蛋白酶体降解，从而加速G2/M期转换并促进肿瘤增殖。该发现为LUAD靶向治疗提供了新策略。
引言
肺腺癌（LUAD）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，五年生存率约为20%。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂改善了部分患者预后，但总体生存率仍不理想。近年来，表观遗传修饰和翻译后修饰（如泛素化）已成为有前景的治疗靶点。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过选择性降解受损蛋白质维持细胞稳态，其失调与肿瘤发生发展密切相关。染色体扩增是肺癌等恶性肿瘤的常见特征，17q染色体扩增与LUAD患者不良预后相关，提示该区域可能包含潜在癌基因。
材料与方法
研究利用TCGA（癌症基因组图谱）等公共数据库的LUAD数据，通过以下标准筛选17q区域候选驱动基因：肿瘤组织表达显著高于正常组织（p<0.01，倍数变化>1.5）；高表达与不良预后相关（p<0.05）；DNA拷贝数与mRNA表达水平正相关（相关系数≥0.4）。采用CRISPR-Cas9基因敲除和慢病毒过表达技术构建PSMD12修饰的LUAD细胞系（PC9和A549），通过集落形成实验、流式细胞术、免疫印迹、免疫组化等方法评估PSMD12对细胞增殖、细胞周期和蛋白稳定性的影响。建立裸鼠移植瘤模型验证体内肿瘤生长情况。
结果
- 1.
PSMD12定位与临床意义
生物信息学分析显示17q是LUAD中频繁扩增的染色体区域。PSMD12在肿瘤组织中mRNA和蛋白水平均显著上调，且与DNA拷贝数增益正相关。免疫组化证实PSMD12在肿瘤细胞核和胞质高表达。生存分析显示PSMD12高表达患者总生存期显著缩短，多因素分析表明其为独立不良预后因素（HR=1.45，95%CI=1.05-1.99）。
- 2.
功能机制解析
基因集富集分析（GSEA）显示PSMD12高表达样本中G2/M检查点通路显著富集。功能实验证实PSMD12过表达加速G2/M期转换，促进细胞增殖；敲除PSMD12则导致G2/M期阻滞和增殖抑制。机制上，PSMD12过表达降低CDK1泛素化水平，CHX（放线菌酮）追踪实验和MG132（蛋白酶体抑制剂）处理证实PSMD12通过抑制蛋白酶体降解途径稳定CDK1蛋白。移植瘤实验进一步验证PSMD12过表达促进肿瘤生长并增加Ki-67阳性率。
讨论
本研究首次阐明PSMD12通过调控CDK1泛素化促进LUAD进展的分子机制。PSMD12作为19S调节颗粒组分，可能通过影响蛋白酶体功能或与PSMD14等去泛素化酶相互作用间接调控CDK1稳定性。尽管PSMD12本身是否具有直接去泛素化活性尚待明确，但靶向PSMD12为克服现有蛋白酶体抑制剂耐药性提供了新思路。研究局限性包括PSMD12调控CDK1的具体分子途径有待深入解析，且部分结论依赖于生物信息学推测。
结论
PSMD12作为17q扩增区的新驱动基因，通过UPS通路稳定CDK1蛋白，加速细胞周期进程，从而促进LUAD发展。这一发现不仅深化了对蛋白酶体非催化功能的认识，也为LUAD治疗提供了潜在靶点。
