《International Journal of Genomics》：Identification of Two Rare Variants in Iranian Families With Familial Sudden Cardiac Death
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本研究通过对两个有早发性心源性猝死（SCD）家族史的伊朗家系进行全外显子组测序，鉴定出RYR2和SCN5A基因的罕见杂合错义变异。研究发现这些变异与心脏离子通道病相关，并通过保守性分析和ACMG指南评估其临床意义，为家族性SCD的遗传咨询和风险干预提供了重要依据。
引言
心源性猝死（SCD）通常由致命性室性心律失常引发，在年轻人群中多与遗传性心肌病和离子通道病相关。心脏动作电位的产生依赖于由离子通道调控的去极化和复极化离子电流（如Na+、Ca2+、K+）。SCN5A基因编码心脏钠通道NaV1.5的α亚基，其突变可导致Brugada综合征、长QT综合征3型等多种心脏异常。Ryanodine受体（RyR2）作为细胞内最大的钙释放通道，位于肌质网上，对维持钙稳态至关重要。RYR2功能增益（GOF）突变可引起儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT），而功能丧失（LOF）突变则与钙释放缺陷综合征（CRDS）相关。
材料与方法
研究纳入两个有SCD家族史的伊朗家系。家系1先证者为62岁女性，有冠心病史，家系中多名成员存在早发性心肌梗死。家系2先证者为38岁疑似长QT综合征女性，其多名亲属因心脏并发症早逝。通过全外显子组测序（Illumina平台）和DRAGEN系统进行变异检测，利用VarSeq软件注释变异，并根据ACMG指南分类。通过Sanger测序验证变异并进行共分离分析。利用Clustal Omega进行人类与灵长类蛋白序列保守性分析。
结果
在家系1中鉴定出RYR2基因c.9778C>T（p.Arg3260Trp）杂合错义变异，该变异位于基因热点区域（外显子68），在人群中极罕见（gnomAD频率0.000055）。保守性分析显示精氨酸残基在灵长类中高度保守。尽管SIFT和Polyphen预测为意义不明确（VUS），但fitCons、DANN等工具支持其有害性。共分离分析显示该变异与疾病表型共分离，一名携带变异的"健康"兄弟姐妹通过冠脉CT发现狭窄病变。家系2中检出SCN5A基因已知致病性变异c.5347G>A（p.Glu1784Lys），该变异位于C端结构域，通过破坏酸性EF样手域与IQ结构域静电相互作用影响通道失活，与长QT综合征3型相关。
讨论
RYR2 p.Arg3260Trp变异可能导致钙释放失调，进而通过炎症通路促进冠状动脉疾病（CAD）发展。该变异既往被报道与神经肌肉疾病及CPVT相关，本研究首次提示其与早发性CAD的关联。SCN5A p.Glu1784Lys是长QT综合征3型最常见变异之一，可通过增强晚钠电流（late INa）延长动作电位时程。两个变异均体现出基因多效性：RYR2变异除致心律失常外，可能通过钙信号异常参与动脉粥样硬化；SCN5A变异则呈现表型异质性，同一突变可导致重叠综合征。
结论
研究证实RYR2和SCN5A罕见变异与伊朗人家族性SCD相关，强调了离子通道基因筛查在猝死预防中的价值。对SCN5A已知致病变异的再验证为临床诊断提供支持，而对RYR2意义不明确变异的功能验证将是未来研究方向。建议对猝死家系成员开展针对性基因检测与定期心脏评估，以实现早期风险分层和干预。
