《Epilepsia》：Targeting Hsp90 with cemdomespib reduces seizure burden and alters disease course in preclinical epilepsy models
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本研究揭示了新型热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂cemdomespib通过调控线粒体功能和氧化应激通路，在多种癫痫模型中同时发挥急性抗癫痫和长期抗癫痫发生作用。该化合物不仅能降低自发癫痫发作频率和严重程度，还能改善癫痫相关行为共病，为靶向疾病修饰的癫痫治疗策略提供了新视角。
靶向Hsp90的神经治疗新策略
癫痫作为一种慢性神经系统疾病，全球影响着超过6500万患者。尽管现有抗癫痫药物（ASMs）能够缓解症状，但约三分之一患者仍面临耐药困境，且现有药物无法阻断癫痫发生过程。热休克蛋白90（Hsp90）作为重要的分子伴侣，在神经炎症和氧化应激通路调控中扮演关键角色，成为癫痫治疗的新靶点。
细胞层面的机制探索
在低镁诱导的癫痫样活动模型中，研究人员首次系统评估了cemdomespib对神经元钙动力学、线粒体膜稳定性和活性氧（ROS）生成的影响。结果显示，20 nmol·L?1的cemdomespib预处理可显著降低同步钙振荡频率（从2.3±0.3次/分钟降至0.5±0.1次/分钟），同时有效稳定线粒体膜电位（Δψm）。特别值得注意的是，该化合物能将ROS积累水平在10分钟和20分钟时分别从380%降至184%、589%降至270%，证实其强大的抗氧化应激能力。
药代动力学特征分析
通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测发现，腹腔注射10 mg/kg剂量后，cemdomespib在5分钟内即可达到脑内峰值浓度（838 ng/g），且6小时内维持有效浓度（>100 ng/g）。这种优异的血脑屏障穿透能力为其在中枢神经系统疾病中的应用奠定了坚实基础。
急性癫痫模型验证
在戊四氮（PTZ）诱导的急性癫痫模型中，cemdomespib预处理使45%的动物完全免于癫痫发作，显著延长发作潜伏期（从16±3分钟至50±11分钟），并降低发作严重程度（Racine评分从5.9±0.1降至4.2±0.5）。在海人酸（KA）诱导的癫痫持续状态（SE）模型中，该药物同样表现出对发作严重程度和总发作负荷的显著抑制效果。
长期抗癫痫发生效应
最令人鼓舞的发现来自持续15周的长期观察研究。在KA诱导SE后，接受cemdomespib（10 mg/kg，每日两次，持续2周）治疗的动物，其自发反复发作（SRS）频率显著降低，累积发作负荷从163±29次降至22±9次。40%的治疗组动物在整个观察期内保持无发作状态，首次发作潜伏期延长至25±3.6天（对照组为8±1天）。尼氏染色结果进一步证实，治疗组海马CA3和CA1区神经元结构保存更完整。
行为学改善证据
在癫痫相关共病研究方面，治疗组在开放场实验中行进距离显著增加，中心区域停留时间延长；高架十字迷宫实验中，开放臂进入次数从3.3±0.9次提升至8.1±0.8次。这些行为学改善在停药5周后仍然持续，表明cemdomespib对癫痫伴随的焦虑样行为和探索活动障碍具有长期改善作用。
作用机制解析
从机制层面看，cemdomespib可能通过Hsp90依赖性途径调控线粒体完整性和氧化还原信号。Hsp90通过稳定NOX2等促氧化客户蛋白，同时抑制Nrf2等抗氧化通路，在癫痫发生过程中维持促氧化环境。抑制Hsp90可打破这一恶性循环，这为理解其多重保护效应提供了分子基础。
研究意义与展望
该研究首次全面证实了第二代Hsp90抑制剂cemdomespib在癫痫治疗中的疾病修饰潜力。其独特之处在于同时具备急性抗发作、延缓癫痫发生和改善神经行为共病的三重功效。相较于第一代抑制剂17-AAG和第二代化合物HSP990，cemdomespib在脑渗透性和安全性方面展现优势，为临床转化提供了有力依据。这项工作为开发针对癫痫发生过程的靶向治疗策略开辟了新途径，对解决当前抗癫痫药物无法改变疾病进程的临床困境具有重要意义。
