《Microchemical Journal》：Through electrochemical sensors analyzing mechanism of neurons regulate astrocyte activity in Alzheimer's disease through the JAG2-NOTCH2 signaling pathway
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阿尔茨海默病神经元通过JAG2-NOTCH2信号通路调控星形胶质细胞功能，抑制该通路可改善胶质细胞增殖，电化学传感器技术为实时监测生物标志物及POCT设备开发提供新工具。
刘波|吴静静|刘军|莫英敏|魏春英|林桂清|张毅|黄玲
中国广西壮族自治区南宁市530000，广西壮族自治区人民医院老年神经病学科
摘要
本研究旨在探讨阿尔茨海默病（AD）中的神经元通过JAG2-NOTCH2信号通路调节星形胶质细胞活性的分子机制。鉴于AD复杂的病理过程以及缺乏有效的早期诊断和动态监测方法，开发高度敏感、实时且便捷的医学实验室技术显得尤为迫切。近年来，电化学传感器在神经退行性疾病生物标志物分析方面展现出巨大潜力，因为它们具有出色的检测性能。该技术能够通过将特定的生物测量事件转换为可量化的电信号，实现对脑脊液或血液中极低浓度Aβ和Tau蛋白等核心标志物的快速精准检测。这比传统的免疫学方法具有显著优势，并为即时检测（POCT）设备的发展奠定了基础。更重要的是，电化学传感平台能够实时原位监测活细胞的分泌行为和信号分子的动态变化，为理解神经元与胶质细胞之间的复杂相互作用提供了独特的视角，是连接基础机制研究与临床应用的关键工具。本研究结合了单细胞RNA测序、免疫荧光、流式细胞术和细胞共培养等多维方法，系统分析了AD患者和模型小鼠脑组织中神经元与星形胶质细胞之间的相互作用特征。结果表明，在AD的病理状态下，神经元来源的JAG2配体的表达上调，激活了星形胶质细胞表面的NOTCH2受体，导致该信号通路的异常激活，并与星形胶质细胞数量减少和功能障碍相关。抑制JAG2-NOTCH2通路可以有效改善星形胶质细胞的增殖能力。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的进行性神经退行性疾病，其特征是淀粉样蛋白-β斑块和神经纤维缠结的积累，最终导致认知衰退和神经元丢失[1]。神经元与胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）之间的复杂相互作用已成为AD发病机制的关键组成部分[2]。作为中枢神经系统中数量最多的胶质细胞类型，星形胶质细胞在维持神经元健康和稳态方面起着关键作用，其功能包括调节炎症和促进淀粉样蛋白-β的清除[3]。越来越多的证据表明，神经元与星形胶质细胞之间的对话对AD的发病机制至关重要，会加剧神经炎症过程并加速疾病进展[4]。然而，神经元调节星形胶质细胞功能的精确机制仍不完全清楚。
NOTCH信号通路已被确定为各种生理和病理环境下细胞通讯的关键介质[5]。它在细胞命运决定、增殖和凋亡中起着关键作用[6]。Notch信号通过Notch受体及其相应的配体在相邻细胞之间传递，调节多种细胞类型的分化、增殖和凋亡[7]。在神经系统中，Notch通路对于控制神经元形态和决定星形胶质细胞命运尤为重要[8]。此外，Notch信号还调控神经元发育过程中参与细胞形态调节的分子的表达[9,10]。在初步的生物信息学分析中，我们发现神经元通过NOTCH信号通路调节AD发展中的星形胶质细胞功能。利用CellChat工具进行细胞通讯的推断和分析，我们的研究结果表明JAG2-NOTCH2信号通路可能在介导神经元与星形胶质细胞之间的相互作用中起关键作用。然而，Notch配体JAG2与NOTCH2受体之间复杂的相互作用机制仍不清楚，对这一信号通路在AD中的精确机制和功能的全面理解仍然不足[11]。
鉴于神经元-星形胶质细胞相互作用在AD发展中的关键作用，以及我们初步的生物信息学发现，本研究提出假设：神经元通过激活JAG2-NOTCH2信号通路来调节星形胶质细胞活性，进而影响AD的病理进展[12]。具体而言，神经元释放的JAG2与星形胶质细胞表面的NOTCH2受体结合，触发其下游信号级联反应，导致星形胶质细胞形态和功能的改变。这些改变可能表现为星形胶质细胞增殖、迁移、分泌能力增强以及神经炎症的调节[13]。这些改变可能影响神经退行性变、神经炎症和淀粉样蛋白-β（Aβ）的沉积。
为了严格验证上述假设，我们采用了多种方法，包括单细胞RNA测序、免疫荧光、流式细胞术和共培养技术，以阐明神经元通过JAG2-NOTCH2信号通路调节星形胶质细胞功能的分子机制。我们的研究发现，神经元来源的JAG2配体激活星形胶质细胞上的NOTCH2受体，导致星形胶质细胞的基因表达谱改变及其功能及神经炎症的后续变化。这些发现表明，针对这一信号轴可能成为调节星形胶质细胞活性的新治疗策略，有助于减轻神经炎症并延缓AD进展[14]。
在阿尔茨海默病（AD）等复杂神经退行性疾病的机制研究和临床诊断中，精确实时监测关键生物标志物的动态变化至关重要。近年来，电化学传感器由于具有高灵敏度、快速响应、低成本、小型化和易于集成等独特优势，已成为医学检测领域的变革性技术。这类传感器通过将特定的生物测量事件（如抗原-抗体结合、核酸杂交或酶促反应）转换为可测量的电信号（电流、电位或阻抗），实现对目标分析物的定量检测。在AD研究中，电化学传感器已成功用于检测脑脊液或血液中的核心病理标志物，如β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体、磷酸化Tau蛋白（p-Tau）和神经炎症因子等。与传统Western blotting或ELISA方法相比，电化学传感平台不仅显著缩短了检测时间，减少了样本量，还为便携式即时检测（POCT）设备的发展铺平了道路，有望实现高风险群体的早期筛查和疾病进展的动态监测。更重要的是，先进的电化学传感器可以构建仿生微环境，实时原位监测活细胞（如神经元和星形胶质细胞）在特定刺激下的代谢活动、离子电流变化和分泌行为，为深入探索细胞间的复杂信号对话提供了前所未有的工具。本研究聚焦于神经元-星形胶质细胞相互作用的核心分子通路，电化学传感技术是分析这些微观和动态生物过程的理想工具。它可以将复杂的细胞信号转导事件转化为直观的电化学信号，从而为揭示AD中JAG2-NOTCH2通路的调节机制提供强有力的分析支持。这项研究不仅加深了我们对AD中神经元-星形胶质细胞相互作用分子机制的理解，还确定了JAG2-NOTCH2通路作为治疗干预的有希望的目标。
部分摘要
scRNA-Seq分析
本研究从美国国家生物技术信息中心（NCBI）的基因表达组学（GEO）获取了单细胞测序数据集（GSE167492），其中包括2名AD患者和3名健康对照者的前额叶皮质组织[15]。scRNA-seq数据使用R包Seurat（v4.3.0）进行处理。对获取的单细胞数据进行了质量控制，包括去除低质量细胞和噪声较高的基因。
细胞类型鉴定和定量分析
利用GSE167492数据集中的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，基于每种细胞类型的富集基因表达特征，识别并分类了前额叶皮质样本中的五个不同细胞群：神经元、少突胶质细胞（Oligo）、星形胶质细胞（Astro）、小胶质细胞（Mic）和内皮细胞（Endo）（图1A）（图1B）。
随后，通过细胞聚类和差异表达分析，我们
讨论
本研究深入探讨了JAG2-NOTCH2信号通路在AD神经元与星形胶质细胞相互作用中的核心作用，为新治疗策略的开发指明了方向。然而，任何有前景的治疗靶点都必须经过严格的临床验证，这一过程高度依赖于高效可靠的医学检测方法。在这种背景下，电化学传感器技术发挥了重要作用
结论
研究证实，JAG2-NOTCH2信号通路是神经元调节阿尔茨海默病中星形胶质细胞功能的关键分子轴。这一发现不仅丰富了我们对AD发病机制的理解，还为未来的干预策略提供了新的思路。展望未来，将这一科学发现转化为临床实践，开发相应的精准医学检测技术是不可避免的途径。电化学传感器作为
CRediT作者贡献声明
刘波：撰写——初稿，正式分析。吴静静：监督，方法学。刘军：撰写——审阅与编辑，监督。莫英敏：验证，资源提供。魏春英：可视化，研究。林桂清：撰写——初稿，资源提供。张毅：验证，正式分析。黄玲：监督，数据管理。
伦理考虑
所有动物实验均符合广西壮族自治区人民医院伦理委员会的规定以及国家关于实验动物护理和使用的法规。
资助
本研究由广西自然科学基金（#2025GXNSFAA069752）资助。资助方未参与研究的设计、数据收集与分析、手稿撰写或决定提交发表。
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
