《Molecular Genetics and Metabolism》：L-fucose supplementation in a patient with global hypofucosylation and a mono-allelic variant in
SLC35C1: Clinical improvement and assessment of biomarkers
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患者表现为生长迟缓、神经兴奋性增加、凝视麻痹、发育延迟和微小头围，生化检测显示全身低岩藻糖基化。全外显子测序发现SLC35C1单个致病突变，治疗后症状改善，生化指标恢复正常。
罗德里戈·T·斯塔罗斯塔（Rodrigo T. Starosta）| 肖何（Miao He）| 萨拉·格雷西（Sara Gracie）| 珍妮尔·基尔斯泰因（Janell Kierstein）| 克里斯蒂安·蒂尔（Christian Thiel）| 纳斯塔西娅·希梅尔赖希（Nastassja Himmelreich）| 刘宇鹏（Yupeng Liu）| 张文悦（Wenyue Zhang）| 安德鲁·C·埃德蒙森（Andrew C. Edmondson）| 娜奥米·米克斯（Naomi Meeks）| 奥斯汀·拉尔森（Austin Larson）| 约翰·L·K·范霍夫（Johan L.K. Van Hove）| 艾娜·科查尔（Aaina Kochhar）
美国俄勒冈健康与科学大学分子与医学遗传学系，波特兰，俄勒冈州
摘要
岩藻糖化障碍是一类罕见的先天性糖基化疾病（CDG），其中最常见的是SLC35C1-CDG。该病经典表现为白细胞黏附缺陷（因此曾被称为“白细胞黏附缺陷II型”），伴有畸形特征、身材矮小以及中重度发育和智力障碍。近年来，有报道称一些患者携带SLC35C1基因的双等位基因变异，并通过生化检测证实存在岩藻糖化不足，这些患者同样表现为身材矮小、畸形特征和智力障碍，但没有血液学异常。本文报道了一名患者，其症状包括生长迟缓、神经易激惹、眼球震颤、发育迟缓、小头畸形和低γ-球蛋白血症。生化检测包括血清N-糖蛋白分析、针对岩藻糖化的全血清糖蛋白分析以及血清凝集素印迹实验，均显示整体岩藻糖化水平显著降低。外显子测序发现了一个可能的致病变异：SLC35C1（NM_018389.4）：c.503_505delTCT，p.(Phe168del)，该变异来自未受影响的母亲。全基因组测序及原始数据手动分析未发现其他致病变异；SLC35C1 mRNA测序也未显示第二个等位基因的异常或等位基因不平衡。该患者开始接受L-岩藻糖补充治疗，随后体重和头围有所改善，IgG水平恢复正常，发育也显著追赶。生化检测显示血清中岩藻糖化糖类的含量增加，尤其是Fuc1GlcNAc2Man3（一种在中性粒细胞中富集的糖类）。总之，本文进一步证明了L-岩藻糖补充治疗岩藻糖化障碍的有效性，并提出IgG和岩藻糖化糖类可能作为相关生物标志物，但需进一步研究以验证其准确性。早期引入L-岩藻糖可能对该患者的良好发育结果起到了关键作用。
引言
蛋白质糖基化是一种普遍存在的翻译后修饰过程，涉及将特定的单糖链（糖蛋白）添加到多肽的天冬酰胺（N-连接）或丝氨酸/苏氨酸（O-连接）残基上。这些糖蛋白对蛋白质的分选、构象稳定性、酶活性和抗原识别等具有重要作用。岩藻糖是糖蛋白特化过程中的关键单糖，它可以作为核心或封端残基连接到N-连接糖蛋白上，也可以启动O-连接糖链的生成。岩藻糖化过程发生在内质网（ER）和高尔基体中，使用GDP-岩藻糖作为供体。在高尔基体中，至少有两种转运蛋白参与GDP-岩藻糖的转运：SLC35C1主要参与N-连接糖蛋白的岩藻糖化，而SLC35C2的功能尚不明确，但似乎更参与O-连接糖蛋白的岩藻糖化。
全身性岩藻糖化不足是先天性糖基化疾病（CDG）的特征之一，最常见的原因是SLC35C1基因的双等位基因致病变异——SLC35C1-CDG（以前称为“CDG IIc”，OMIM *605881，MIM #266265）。SLC35C1-CDG是一种罕见的代谢性疾病，最初被描述为“白细胞黏附缺陷II型”（LAD2）。该病的典型表现为反复发生的黏膜皮肤无脓感染、中性粒细胞增多、Bombay血型（分泌型阴性、Lewis阴性）、身材矮小、面部畸形以及中重度发育迟缓和智力障碍。尽管最初认为SLC35C1-CDG主要影响中性粒细胞功能，但现在发现部分患者仅表现为身材矮小、畸形特征和神经认知功能障碍[2,3]。这可能是由于转运蛋白的部分活性或尚未发现的代偿机制所致。
有研究表明，岩藻糖补充可以用于治疗岩藻糖化缺陷的CDG。初步研究显示，在含有SLC35C1-CDG患者的细胞培养物中，补充岩藻糖后岩藻糖化水平可从几乎检测不到恢复到接近健康对照组的一半[4]。在体内研究中，岩藻糖可改善部分患者的血液学、神经发育和生长指标[5,6,7]；其他岩藻糖化缺陷的CDG（如GFUS-CDG [8]和FUT8-CDG [9]）也被证实可通过岩藻糖补充得到治疗[8,9]，而FCSK-CDG的岩藻糖化缺陷可通过甘露糖补充得到改善[10]。本文报道了一名患者，其临床表现为全身性岩藻糖化障碍，补充L-岩藻糖后生长、发育及岩藻糖化相关指标均有所改善。尽管患者的临床和生化特征提示SLC35C1-CDG，但仅在一个SLC35C1等位基因中发现了致病变异。
方法部分
通过流式注入QTOF分析进行血清N-糖蛋白分析
血浆N-糖蛋白检测是一种半定量的、经过临床验证的CDG生化诊断方法。首先使用PNGaseF释放N-糖蛋白，然后利用GlycoWorks RapiFluor-MS N-Glycan Kit（Waters）通过Hilic柱子提取含有氨基的N-糖蛋白，随后采用流式注入QTOF质谱技术进行分析[11]。血浆N-糖蛋白的分馏
15 μl血浆中的总糖蛋白被分离成不同组分
病例报告及L-岩藻糖补充治疗反应
该患者提交论文时年龄为27个月，出生于非近亲夫妇家庭，父母为白种欧洲人。妊娠期间存在胎儿生长受限的问题，新生儿期出现生长迟缓和动脉导管未闭（PDA）。其他重要先天性异常包括头皮两处皮肤缺损、眼球震颤和肌张力低下。患者首次接受评估时...
讨论
岩藻糖化是糖基化过程中的关键步骤，对大脑的健康发育和功能至关重要。适当的岩藻糖化通过调节细胞表面受体和黏附分子来支持神经发生、轴突导向和突触可塑性[19, 20, 21]。由于岩藻糖化在神经发育中的重要作用，影响岩藻糖化的CDG通常会导致全面的发育迟缓和智力障碍。
结论
本文描述了一例患者，其患有全身性岩藻糖化障碍，SLC35C1基因中存在一个致病变异，表现为神经易激惹、眼球震颤、生长迟缓和血清IgG水平降低。生化检测显示，基于qTOF的N-糖蛋白分析和全血清糖蛋白的LC-MS分析均证实存在岩藻糖化不足，其表现与既往SLC35C1-CDG病例相似，但程度较轻。
作者贡献声明
罗德里戈·T·斯塔罗斯塔（Rodrigo T. Starosta）：撰写、审稿与编辑、原始稿撰写、数据可视化、项目管理、方法学设计、实验实施、数据分析、数据整理。肖何（Miao He）：撰写、审稿与编辑、方法学设计、实验实施、资金筹集、数据分析、数据整理。萨拉·格雷西（Sara Gracie）：撰写、审稿与编辑、实验实施、数据整理。珍妮尔·基尔斯泰因（Janell Kierstein）：撰写、审稿与编辑、实验实施、数据整理。克里斯蒂安·蒂尔（Christian Thiel）：撰写、审稿与编辑利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。致谢
本研究由
国家神经疾病与中风研究所资助（资助/奖项编号：U54NS115198，先天性糖基化疾病前沿联盟）；国家转化科学促进中心；罕见疾病联盟疾病网络。CT和NH得到了德国研究基金会（FOR2509: TH1461/7-2）和欧盟委员会（E-Rare-3联合跨国项目2018/ EUROGLYCAN-omics）的支持。我们感谢患者及其家属的支持...
