《NeuroMarkers》：Gene biomarkers related to the assembly of SNARE complexes in Alzheimer’s disease: A retrospective observational study on synergistic effects and diagnostic model construction
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本研究针对阿尔茨海默病（AD）中SNARE复合体组装紊乱的机制问题，通过生物信息学分析发现SNAP25和STXBP1的表达下调与MMSE评分降低、NFT增多显著相关。研究人员构建的SVM诊断模型AUC达0.775，证实这两个基因的协同失调会通过"突触小泡循环"通路影响神经递质传输，为AD的早期诊断提供了新型分子靶标。
当神经细胞之间的"对话"出现障碍时，大脑功能就会逐渐崩塌。在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）这种最常见的神经退行性疾病中，科学家们发现突触传递功能障碍是认知衰退的关键环节。而掌管神经递质释放的"分子机器"——SNARE复合体，其组装精度直接影响着神经信号传递效率。其中，突触体相关蛋白25（synaptosome associated protein 25, SNAP25）作为SNARE复合体的核心部件，与支架蛋白Syntaxin结合蛋白1（syntaxin binding protein 1, STXBP1）的精密协作，成为破解AD突触功能障碍之谜的重要突破口。
发表在《NeuroMarkers》的研究通过生物信息学深度挖掘，揭示了SNAP25与STXBP1在AD病理进程中的动态关联。研究人员从GEO数据库获取GSE5281和GSE1297两个人类脑转录组数据集，经过对数转换和Z-score标准化处理后，涵盖161例正常和111例AD样本。通过蛋白质相互作用网络分析、随机森林算法特征筛选、Pearson相关性分析和支持向量机模型构建等关键技术，结合MMSE评分和NFT计数等临床指标，系统阐述了这两个基因在AD中的协同作用机制。
分子网络识别与功能富集分析显示，SNAP25在AD患者脑组织中呈现显著下调，且其表达水平随痴呆严重程度加剧而逐步降低。蛋白质相互作用网络揭示SNAP25与VAMP1、STXBP1等基因直接关联，KEGG富集分析表明这些基因显著富集于"突触小泡循环"和"SNARE介导的囊泡运输"通路。随机森林特征排序确认STXBP1、SNAP25和VAMP1在AD分类中具有最高特征重要性。
关键基因表达与相关性研究发现，随着疾病进展，SNAP25与STXBP1的表达相关性显著增强。当两者均低表达时，其相关系数增大导致AD患病风险升高。线性回归模型验证SNAP25和STXBP1表达与MMSE评分呈正相关，与NFT计数呈负相关，表明基因表达水平可有效反映疾病严重程度。
诊断模型构建与验证环节中，基于SNAP25和STXBP1构建的SVM诊断模型显示，当STXBP1表达低于2.9时AD风险显著增加，其表达阈值低于2时患病概率接近100%。十折交叉验证的平均AUC达0.775，最高达0.97，证明该组合具有良好诊断价值。
研究结论表明，SNAP25和STXBP1的协同失调会导致SNARE复合体组装紊乱，降低突触小泡循环效率。STXBP1低表达使得Syntaxin-1与SNAP-25形成不稳定的2:1复合体，而SNAP25不足则直接减少SNARE复合体的螺旋模体数量，共同导致神经递质传输异常。该研究不仅揭示了AD突触功能障碍的新机制，更为早期诊断提供了潜在的双基因生物标志物组合。
这项研究的创新之处在于首次系统阐释了SNAP25与STXBP1在AD进展中的动态协同关系，突破了既往单基因研究的局限。通过整合多组学数据与机器学习算法，构建了具有临床转化价值的诊断模型，为理解SNARE复合体调控异常在神经退行性疾病中的作用提供了新视角。未来通过实验验证这些发现，可能为AD的早期干预开辟新的靶向治疗策略。
