Nizubaglustat通过双重抑制GCS与NLGase改善GM2神经节苷脂沉积症小鼠模型的神经炎症并延长生存期

《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Therapeutic Effects of Nizubaglustat in a Mouse Model of GM2 Gangliosidosis

本研究首次证实口服双重抑制剂Nizubaglustat（选择性靶向GCS与NLGase/GBA2）在GM2神经节苷脂沉积症（Sandhoff病）小鼠模型中显著延长生存期（22%）、改善运动行为，并逆转神经炎症标志物（如GFAP、Itgax、Trem2、Cxcl10）。其脑内药代动力学特性与靶点结合（GlcCer升高）明确，为目前无药可治的神经退行性溶酶体贮积症提供了全新治疗策略。

　　

研究背景与疾病机制

GM2神经节苷脂沉积症是一组由HEXA、HEXB或GM2A基因突变导致的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其特征是GM2神经节苷脂在溶酶体内无法降解而累积，引发神经元死亡和神经炎症。Sandhoff病（SD）小鼠模型（Hexb^?/?）因缺乏β-己糖胺酶B亚基，在16–17周龄时出现严重运动障碍并死亡，是研究该疾病的重要工具。

Nizubaglustat的双重作用机制

Nizubaglustat是一种脑渗透性L-ido苯基氮杂糖，可同时抑制葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS，IC₅₀=2.6 nM）和非溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（NLGase/GBA2）。GCS抑制减少GlcCer合成，从而降低下游神经节苷脂负荷（底物减少疗法）；NLGase抑制则增加胞内GlcCer，限制神经毒性鞘脂代谢物生成。

药代动力学与靶点结合验证

在SD小鼠中，口服0.2–6 mg/kg/天的Nizubaglustat呈现线性药代动力学特征。脑内药物浓度持续24小时高于IC₅₀，且脑清除率低于血浆。小脑GlcCer C16:0和C18:0水平升高约10倍，证实双靶点抑制的生物学效应。

生存期与行为学改善

治疗使SD小鼠中位生存期延长26天（22%，p<0.0001），最低有效剂量为0.2 mg/kg/天。开放场地实验（OFT）中，治疗组总移动距离显著增加（例如3 mg/kg组：534±17 cm vs 对照组276±10 cm）；旋转棒测试（Rotarod）终点转速从4.78±0.02 rpm提升至8.49±0.10 rpm（3 mg/kg组），表明运动协调性明显改善。

神经炎症调控与病理缓解

基因表达分析显示，Nizubaglustat下调促炎基因（Itgax、Trem2、Cxcl10），使表达谱趋于正常化。免疫组化证实，治疗组脑中星形胶质细胞标志物GFAP表达显著降低，尤其在脑中部区域（雌性小鼠p=0.0243）。小脑浦肯野细胞结构未见显著破坏，与行为学改善一致。

研究意义与临床转化前景

本研究首次在SD模型中系统验证Nizubaglustat通过双重抑制GCS/NLGase、缓解神经炎症、延长生存期的综合效益。其低剂量有效性、良好脑渗透性及临床一期安全性数据支持其在GM2神经节苷脂沉积症及其他神经退行性溶酶体病（如尼曼匹克C型、GM1神经节苷脂沉积症）中的治疗潜力。