《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Title: Efficacy of Non-invasive Brain Stimulation in Treatment-Resistant Schizophrenia: A Systematic Review and Network Meta-analysis
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本综述首次通过系统评价与网络Meta分析，全面评估了非侵入性脑刺激（NIBS）对难治性精神分裂症（TRS）患者阳性症状、幻听、阴性症状及总体症状的疗效。结果显示，针对左侧颞顶交界区的低频重复经颅磁刺激（LF-rTMS-LTPJ）和神经导航靶向左侧颞顶皮层的连续Theta脉冲刺激（cTBS-LTPC）对改善阳性症状与幻听尤为显著；而神经导航间歇性Theta脉冲刺激左侧背外侧前额叶皮层（iTBS-LDLPFC）等在改善阴性症状方面表现突出。所有NIBS干预措施耐受性良好。研究为TRS的个性化治疗提供了重要循证依据。
引言：难治性精神分裂症的干预新希望
精神分裂症影响着全球约1%的人口，其中约三分之一患者属于难治性精神分裂症（TRS），他们在接受足量抗精神病药物治疗后仍持续存在症状。尽管氯氮平是目前唯一对TRS有效的药物，但其严重副作用和需定期血药浓度监测限制了临床应用。非侵入性脑刺激（NIBS）技术通过调节神经活动、促进神经可塑性变化，已成为TRS一种有前景的辅助治疗选择。然而，不同NIBS技术的比较疗效及其对TRS全方位症状的改善作用尚不明确。本研究旨在通过系统评价和网络Meta分析（NMA），全面评估各种NIBS干预措施对TRS患者阳性症状、幻听、阴性症状和总体症状的疗效。
方法：严谨的系统评价与网络Meta分析
本研究已在PROSPERO平台注册，并严格遵循系统评价和Meta分析优先报告项目指南。研究人员系统检索了中英文数据库，纳入比较NIBS与假刺激或其他主动干预措施治疗TRS的随机试验。最终共纳入55项研究，涉及33种NIBS干预方式和1981名TRS患者。主要结局指标包括阳性症状、幻听、阴性症状和总体症状的变化，通过标准化均值差（SMD）计算。此外，还评估了干预措施的可接受性。统计分析采用频率学随机效应模型进行NMA，并进行了亚组分析和敏感性分析以检验结果的稳健性。
结果：不同症状维度的疗效发现
阳性症状与幻听
网络Meta分析显示，低频重复经颅磁刺激左侧颞顶交界区（LF-rTMS-LTPJ）和神经导航连续Theta脉冲刺激左侧颞顶皮层（cTBS-LTPC）在改善阳性症状方面显著优于假刺激。对于幻听这一特定症状，LF-rTMS-LTPJ表现出尤为稳健的疗效（SMD = -0.784）。敏感性分析证实了这两种干预措施对幻听疗效的稳定性。
阴性症状与总体症状
在改善阴性症状方面，神经导航cTBS-LTPC、神经导航间歇性Theta脉冲刺激左侧背外侧前额叶皮层（iTBS-LDLPFC）、高频重复经颅磁刺激左侧背外侧前额叶皮层（HF-rTMS-LDLPFC）以及双侧背外侧前额叶皮层的双阳极经颅直流电刺激（tDCS-BDLPFC）均显示出显著疗效。其中，神经导航cTBS-LTPC和神经导航iTBS-LDLPFC的疗效优于大多数其他干预措施。对于总体症状，多种NIBS方式均有效，神经导航cTBS-LTPC和神经导航iTBS-LDLPFC再次显示出卓越效果。
可接受性与证据质量
所有NIBS干预措施的退出率与假刺激组相当，表明其耐受性良好。报告的不良反应通常轻微且短暂。尽管在阳性症状和幻听的研究中观察到较高的异质性，但未检测到明显的发表偏倚或不一致性。然而，通过置信度网络Meta分析框架评估的证据质量从中等至极低不等，提示需谨慎解读结果。
讨论：疗效机制与个性化治疗前景
LF-rTMS-LTPJ和神经导航cTBS-LTPC对幻听的显著疗效，可能与抑制性刺激降低了左侧颞顶交界区的过度活跃，从而恢复听觉和语言处理脑网络的功能连接有关。对于阴性症状，针对背外侧前额叶皮层的兴奋性刺激可能通过诱导长时程增强、促进神经可塑性变化，修复认知和情绪回路受损的功能连接，进而改善症状。神经导航技术的应用通过个性化精准定位刺激靶点，进一步提升了cTBS和iTBS等干预措施的疗效。研究结果凸显了根据患者不同症状维度（如幻听为主或阴性症状突出）和个体特征（如症状严重程度）制定个性化NIBS治疗方案的重要性。未来研究应关注开发新的NIBS方案，例如结合实时生理指标监测的闭环刺激方法，以优化TRS的治疗效果。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，针对特定NIBS方式的研究数量和样本量有限，制约了统计检验力，并导致网络结构连接薄弱。其次，纳入研究在TRS定义和患者临床特征上存在异质性。第三，未能充分分析合并药物治疗等潜在调节因素的影响。此外，由于不良反应报告方式不统一，无法进行荟萃分析。未来试验需要更大样本量、标准化报告以及关注更广泛的临床结局（如认知功能、社会功能）。
结论
本系统评价和网络Meta分析表明，非侵入性脑刺激是难治性精神分裂症的有效替代治疗选择，且耐受性良好。LF-rTMS-LTPJ对幻听显示出持续疗效，可推荐用于临床实践。神经导航cTBS-LTPC和神经导航iTBS-LDLPFC等在改善阴性症状和总体症状方面展现出潜力。NIBS疗效因刺激方式、方案、症状域和患者亚组而异，强调了未来需要大规模临床试验来验证个性化NIBS干预策略，以优化难治性精神分裂症患者的治疗结局。
