《Neurotherapeutics》：Toward development of a dynamic supramolecular peptide therapy for acute ischemic stroke
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本研究针对急性缺血性脑卒中(AIS)再灌注后二次脑损伤的临床难题，首次探索了系统性递送具有高动态性的层粘连蛋白模拟肽IKVAV-PA超分子组装体作为辅助疗法的潜力。通过tMCAO小鼠模型证实，IKVAV-PA能够穿越血脑屏障靶向缺血区域，显著减小脑梗死体积，并展现良好生物相容性，为开发新型神经再生疗法奠定了重要基础。
当急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke, AIS)发生时，每分每秒的血液供应中断都会导致脑组织不可逆的损伤。虽然当前临床通过溶栓和机械取栓等手段能够恢复血流，但随之而来的缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion, I/R)损伤往往引发二次脑损伤，导致许多患者仍面临长期残疾和认知障碍的困境。面对这一治疗空白，西北大学的研究团队将目光投向了纳米技术和再生医学的前沿领域——超分子肽组装体，并在《Neurotherapeutics》上发表了他们的创新性研究成果。
研究人员聚焦于一种名为IKVAV-PA的肽两亲分子(Peptide Amphiphile, PA)，其表面展示的层粘连蛋白模拟序列IKVAV已知能促进神经元存活。这项研究的核心假设是：通过设计具有高度动态性的超分子组装体，使其在系统给药后能够靶向缺血脑区，发挥神经保护作用。
为验证这一设想，研究团队采用了多项关键技术：通过固相肽合成法制备IKVAV-PA并进行AZDye? 647荧光标记；利用透射电子显微镜(Transmission Electron Microscopy, TEM)表征超分子结构；建立短暂性大脑中动脉闭塞(transient Middle Cerebral Artery Occlusion, tMCAO)小鼠模型模拟临床AIS；采用颅内活体成像技术实时追踪PA的脑内分布；通过Cresyl violet染色定量脑梗死体积；并利用组织学方法评估系统生物相容性。
PA设计及表征
研究选用的IKVAV-PA分子在生理条件下自组装形成纳米纤维与小胶束聚集体的动态平衡体系，这种结构特征正是超分子运动增强的标志，为其生物活性奠定了基础。
tMCAO动物模型、PA注射及PA进入缺血脑组织
在雌性CX3CR1GFP小鼠中成功建立tMCAO模型后，再灌注即刻通过视网膜后注射给予IKVAV-PA。活体成像结果显示，系统性给药的IKVAV-PA能够选择性穿过缺血区域的血脑屏障，在脑实质内富集，而在非缺血半球和假手术组小鼠中未见明显积累。
tMCAO动物对IKVAV-PA与盐水治疗的反应
治疗7天后的组织学分析显示，IKVAV-PA治疗组小鼠的脑梗死面积显著小于盐水对照组。免疫荧光染色进一步表明，IKVAV-PA治疗减少了梗死周边的免疫细胞激活和星形胶质细胞增生，尽管在短期行为学测试中未观察到显著功能改善。
系统毒性及生物相容性筛选
重要的是，IKVAV-PA表现出良好的安全特性。治疗组小鼠的体重、主要器官重量与对照组无显著差异，心、肝、脾、肾等组织的H&E染色未发现明显病理改变，证明该材料在系统给药条件下具有可靠的生物相容性。
研究结论指出，具有高度动态性的IKVAV-PA超分子组装体能够作为AIS的潜在辅助治疗策略。其不仅能有效靶向缺血脑区并减小梗死范围，还展现出良好的安全性特征。尽管短期行为改善不明显，但考虑到神经再生和血管化的慢性过程，这种材料在促进长期功能恢复方面具有独特优势。
这项工作的创新意义在于首次将超分子PA材料应用于脑卒中治疗领域，开辟了通过纳米材料设计调控神经修复过程的新途径。超分子组装体的模块化特性允许未来整合多种生物信号，为开发针对缺血性脑损伤的个性化治疗策略提供了广阔平台。随着后续研究的深入，这种动态肽疗法有望成为现有再灌注治疗的重要补充，最终改善AIS患者的长期神经功能预后。
