《Redox Biology》：Redox-Sensitive N6-Methyladenosine RNA Epitranscriptomic Mechanisms in Environmental Stress and Hazard
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本综述系统阐述了环境砷暴露如何通过扰动N6-甲基腺嘌呤（m6A）这一关键RNA表观遗传修饰，介导氧化应激、代谢重编程及多器官毒性。文章重点揭示了m6A甲基转移酶（如METTL3）、去甲基化酶（如FTO）和阅读蛋白（如YTHDFs）在砷诱导的皮肤、肺、神经及代谢系统损伤中的核心作用，并指出整合多组学与人群研究是未来阐明其环境健康风险的关键。
氧化还原敏感的m6A RNA修饰在环境应激与危害中的作用
环境污染物，特别是砷，对全球公共健康构成严重威胁。近年来，RNA表观遗传学，尤其是N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰，作为连接氧化还原失衡与细胞功能障碍的关键界面，受到了广泛关注。这篇综述深入探讨了砷暴露如何通过重塑m6A修饰网络，进而影响基因表达和细胞命运，最终导致多器官毒性。
m6A修饰的分子基础与调控机制
m6A是真核生物信使RNA（mRNA）中最丰富的内部化学修饰之一，其动态可逆的特性由“书写器”（writers，如METTL3/METTL14复合物）、“擦除器”（erasers，如FTO/ALKBH5）和“阅读器”（readers，如YTHDF/YTHDC家族）精密调控。这种修饰通过影响RNA的稳定性、剪接、核输出及翻译效率，在细胞应对环境应激中扮演着核心角色。砷作为一种典型的氧化还原活性毒物，能够干扰这些调控蛋白的表达和活性，从而导致广泛的转录组和功能重编程。
砷暴露与m6A失调：从现象到机制
研究表明，砷诱导的氧化还原扰动能够重塑m6A的稳态。例如，在皮肤角质形成细胞中，慢性砷暴露可通过稳定去甲基化酶FTO，导致全局m6A水平下降，进而促进癌基因的翻译和皮肤肿瘤的发生。相反，在肺上皮细胞中，砷可能通过上调甲基转移酶METTL3，增加特定mRNA（如促纤维化因子TGF-β1）的m6A修饰，增强其稳定性，从而驱动肺纤维化进程。这些发现表明，m6A不仅是应激的下游标记物，更是适应性或不良适应性反应的主动调节者。
器官特异性毒性中的m6A调控网络
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皮肤损伤：砷暴露通过METTL3介导的m6A修饰，扰乱炎症因子（如IL-6, SOCS3）和肿瘤抑制因子（如p53, PTEN）的表达平衡，导致角质形成细胞恶性转化。同时，FTO和ALKBH1等去甲基化酶的异常激活，也通过调控AKT1信号通路和核糖体生物合成，促进皮肤癌变。
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肺毒性：砷可诱发m6A相关的肺腺癌干细胞干性抑制和铁死亡（ferroptosis），也可通过METTL3上调促进长链非编码RNA（lncRNA）的修饰，加速肺上皮细胞衰老和成纤维细胞分化，最终导致肺纤维化。FTO介导的APOBEC3B mRNA去甲基化则与砷引起的DNA突变和基因组不稳定性密切相关。
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神经毒性：在中枢神经系统中，砷暴露导致FTO表达下调，引起m6A水平升高。这通过YTHDC1阅读器增强转录因子ATF3的稳定性，加剧氧化应激和认知功能障碍。此外，FTO下调还通过影响自噬相关基因ATG9A，引发小胶质细胞铁蛋白自噬（ferritinophagy）、铁超载和神经炎症。有趣的是，砷还能通过破坏肠道菌群（如Desulfovibrio fairfieldensis）及其代谢产物硫化氢（H2S）的生成，影响肠-脑轴通讯，这一过程也受到FTO的调控。
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代谢紊乱：在肝脏和胰腺中，砷干扰m6A修饰，导致代谢关键基因表达异常。例如，METTL14/YTHDF2轴介导的PGC-1α m6A甲基化会抑制其表达，引发线粒体功能障碍、铁死亡和胰岛素抵抗（IR）。砷代谢酶AS3MT消耗S-腺苷甲硫氨酸（SAM），导致m6A整体水平下降，阻碍miR-142-5p的成熟，从而激活SREBP1，促进非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生。
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生殖与跨代毒性：砷暴露通过消耗SAM，降低胎盘发育关键基因Cyr61的m6A修饰，损害滋养层细胞侵袭能力，导致胎儿生长受限。在卵巢中，砷通过下调METTL3，减少BNIP3 mRNA的m6A修饰，导致其稳定性异常增加，引发颗粒细胞过度线粒体自噬（mitophagy）和卵巢功能衰退。在雄性生殖中，砷引起的线粒体功能障碍和NAD+耗竭，抑制了去甲基化酶活性，导致YTHDC2依赖的ETS2翻译增强，从而驱动精原细胞衰老。
未来展望与挑战
尽管在理解m6A在砷毒性中的作用方面取得了显著进展，该领域仍处于起步阶段。当前研究主要局限于m6A，而其他RNA修饰（如m7G, m1A, m5C）的作用尚不清楚。连接砷暴露与m6A调控机器之间的上游传感机制仍不明确。最重要的是，目前几乎所有的证据都来自体外和动物模型，缺乏人群水平的流行病学证据来验证这些发现与人类健康的相关性。未来的研究需要整合先进的表观转录组学分析、多组学方法以及人群队列研究，以明确氧化还原敏感的RNA调控如何影响疾病风险，并为干预提供新的潜在靶点。
综上所述，m6A修饰作为一个动态的调控节点，将环境氧化还原应激与基因表达控制联系起来，为理解砷等环境毒物的作用机制提供了新的视角，并为干预相关疾病开辟了新的道路。
