一种灵活的模块化神经接口，用于研究大脑深部结构与大脑皮层之间的功能连接性

《Sensors and Actuators A: Physical》：A flexible modular neural interface for investigating functional connectivity between deep brain structures and the cerebral cortex

本研究开发了一种新型柔性模块化神经接口系统，集成柔性探针、光纤和微针模块，可在同一平台实现深脑精准刺激与皮层EEG信号同步测量，有效揭示深脑结构与皮层间的功能连接机制，为神经疾病研究提供创新工具。

　　

作者：朴世焕（Sehwan Park）、李承俊（Seungjun Lee）、李海云（Heayun Lee）、金敏硕（Minseok Kim）、李智敏（Jimin Lee）、周南顺（Namsun Chou）、申浩根（Hyogeun Shin） 所属机构：韩国大邱庆北国立大学电子与电气工程学院

摘要

理解大脑深层结构与大脑皮层之间的连接性对于揭示复杂的大脑功能至关重要。然而，现有的神经接口大多仅限于研究大脑深层区域或皮层内部的连接。本文介绍了一种灵活的模块化神经接口，该接口集成了柔性神经探针、光纤以及用于药物输送的微针等多个模块。这种设计能够精确刺激不同的大脑深层区域，并在各种刺激下同时测量皮层信号。该系统允许模块在不同深度进行灵活定位，从而支持脑电图（EEG）信号的记录，并实现对神经回路的多功能靶向与调控。通过这种接口，可以在局部刺激的同时捕捉来自大脑深层结构和皮层区域的神经活动，为研究功能连接性提供了便利。验证实验结果表明，该系统能够通过深层脑刺激在麻醉小鼠的皮层中有效诱发类似癫痫的信号，并对其进行了测量。此外，局部脑内药物输送能够显著调节皮层EEG信号，证明了其在生理条件下的多模态整合能力。这种可适应的模块化设计为深入研究神经机制以及精确探测大脑深层结构与皮层之间的相互作用提供了巨大潜力。

引言

研究由大量相互连接的神经元构成的大脑对于理解认知、社会交流、记忆和情绪等基本大脑功能至关重要[1][2][3][4][5][6][7]。这些精细结构的神经回路出现功能障碍常常会导致各种神经系统疾病。例如，丘脑-运动皮层回路中的异常信号传输与帕金森病有关[8][9]，而杏仁核-前额叶皮层回路的功能障碍则与阿尔茨海默病密切相关[10][11]。因此，理解神经回路的功能连接性不仅对于阐明大脑机制至关重要，也是识别神经系统疾病病因的关键。为此，人们开发了多种二维（2D）和三维（3D）神经接口[12][13][14][15][16][17]。一个著名的例子是二维多功能多针神经探针，它已被用于体内研究海马体CA3区与CA1区之间的功能连接性[17]。这一概念后来被扩展到三维神经电极阵列，实现了体外功能连接性的验证[16]。然而，现有的2D和3D神经接口主要局限于探索大脑深层区域内的连接[12][13][14][15][17]。 近年来，人们越来越关注大脑深层结构与大脑皮层之间的功能连接性[18][19][20][21][22]。癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是由于大脑深层与皮层之间的信号传递中断而导致的反复发作，这一研究的重要性尤为突出[23][24][25]。为此，人们开发了能够同时测量大脑皮层和深层结构信号的装置[15]。这些装置包含一个带有ECoG电极和多针微电极的三维平台，从而能够同时测量大脑表面和深层区域的信号。然而，目前用于此类测量的3D神经接口通常仅限于深层脑电刺激，这使得精确靶向特定脑区变得困难。此外，由于制造完成后无法调整电极位置，限制了对预定深层神经回路的信号测量和刺激，从而阻碍了对特定通路功能连接性的观察。因此，这种设计上的灵活性不足阻碍了对包括大脑深层结构和皮层表面在内的不同脑区神经网络的广泛探索。 为了解决这些局限性，我们提出了一种新型的灵活模块化神经接口系统，该系统能够精确研究大脑深层结构与大脑皮层之间的功能连接性（见图1）。该系统实现了三个模块的灵活集成：柔性神经探针、细光纤和微针，它们可以放置在支持EEG信号记录的平台上的任意位置和深度（见图1a）。通过将柔性神经探针阵列与EEG电极阵列平台结合，我们可以同时电刺激深层脑区并测量该区域及皮层的信号。细光纤和微针模块分别实现了通过光或药物输送进行深层脑刺激（见图1a和1b）。通过组合这些模块并调整其深度，我们实现了精确的刺激、电路控制以及观察大脑深层结构与皮层之间功能连接性的能力（见图1c）。与之前报道的针对大脑深层结构与皮层功能连接的神经接口相比，所提出的系统独特地实现了在同一平台上的可重构深层脑部访问和多模态刺激（见表S1）。我们成功开发了四种灵活模块化神经接口原型，每种原型都包含了相应的刺激模块，并配备了EEG记录设备，能够同时刺激深层脑部和皮层并捕获EEG信号（见图2）。此外，我们还证明了通过深层脑电刺激可以诱发类似癫痫的皮层活动，以及使用该装置通过局部脑内药物输送可以调节皮层EEG信号。这些结果验证了该模块化神经接口研究大脑深层结构与皮层之间功能连接性的能力。除了这些验证结果外，这种模块化架构还支持在用户定义的深度上重新配置多种刺激和记录方式，为系统研究大脑机制和神经系统疾病背后的电路级功能障碍提供了灵活性。

灵活模块化神经接口的制造与封装

我们基于最近的研究[26]，使用标准的柔性PCB制造技术制备了一个支持EEG信号记录的平台和神经探针（模块1）。为了减小平台和探针的厚度，我们在保持与标准制造技术兼容性的同时对其结构进行了改进（见图S1）。具体来说，将12微米厚的铜箔通过粘合剂固定在聚酰亚胺薄膜上，然后通过蚀刻形成电路图案。

灵活模块化神经接口的开发

我们采用了市售的标准柔性PCB制造工艺来简化神经接口的复杂传统制造流程。由于传统的柔性FPCB设计通常较厚，难以紧密贴合颅骨，我们根据最近的研究[26]对其截面结构进行了改进（见图S1）。我们没有使用传统的双层聚酰亚胺薄膜和粘合层，而是采用了PSR油墨作为绝缘层，从而成功实现了...

结论

我们开发了一种由三个独立模块组成的灵活模块化神经接口：用于电刺激的神经探针、用于光刺激的光纤以及用于药物输送的微针。这些模块被集成在一个支持EEG信号记录的平台上，从而实现了深层脑刺激和皮层EEG信号的测量。通过采用标准的柔性PCB制造工艺并使用PSR油墨作为绝缘层，我们显著降低了...

作者贡献声明

- 朴世焕（Sehwan Park）：撰写初稿、数据可视化、验证、软件开发、资源准备、方法设计、数据分析。 - 李海云（Heayun Lee）：方法设计、数据可视化。 - 李承俊（Seungjun Lee）：方法设计、资源准备、数据可视化。 - 金敏硕（Minseok Kim）：方法设计。 - 周南顺（Namsun Chou）：撰写内容审核与编辑、项目监督、资金筹集。 - 李智敏（Jimin Lee）：资源准备。 - 申浩根（Hyogeun Shin）：撰写内容审核与编辑、数据可视化、验证、项目监督、软件开发、资源准备、方法设计。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）的资助（由韩国政府教育科学技术部（MSIT）提供支持，项目编号RS-2025-00557203）。此外，该研究还得到了韩国国家研究基金会基础科学研究计划（NRF）的支持（项目编号RS-2025-25423539，由教育部资助）。同时，该研究也得到了韩国国家研究基金会生物医学技术发展计划（NRF）的资助（项目编号RS-2025-02243041，由韩国政府教育科学技术部提供支持）。

作者简介 朴世焕（Sehwan Park）毕业于韩国大邱庆北国立大学电子工程学院，目前在该校电子与电气工程学院攻读硕士学位，师从申浩根（Hyogeun Shin）教授。他的研究兴趣集中在柔性神经接口技术领域。