《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Maternal Pre-Pregnancy Glycemic Status and Developmental Outcomes in Korean Children Aged 18–36 Months: A Nationwide Population-Based Cohort Study (2014–2021)
引言
全球范围内，包括韩国在内的年轻成年人（20-30岁）中高血糖的患病率日益增加。在韩国，2021年女性糖尿病患病率已达到约7.8%，且在年龄较大的群体中患病率更高。全球范围内，2019年妊娠期糖尿病（GDM）的年龄标准化患病率为14.0%，其中东南亚地区最高，达27.0%。随着女性平均生育年龄的持续增长，了解母体高血糖对子代结局的影响变得愈发重要。
既往的队列研究和病例对照研究报道，母亲患有GDM或孕前糖尿病（DM）的儿童，其大运动和精细运动发育延迟的风险增加。一项荟萃分析证实，与未暴露于母体DM的儿童相比，暴露于母体DM的儿童在运动里程碑方面表现较差，且在孕前已存在DM的病例中影响更为显著。宫内高血糖暴露被认为会改变神经元分化、突触形成和胰岛素调节失调，从而增加子代出现神经认知和行为发育障碍的风险，包括自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍（ADHD）和全面发育迟缓。
然而，大多数研究集中于特定的发育领域或特定的神经发育状况，而非对幼儿发育结局进行全面评估。一项大型的加拿大母婴对队列研究（历时29年，涉及3,407,961对）报告称，母体DM与子代较高的长期心血管疾病、2型糖尿病和高血压风险相关，但与神经行为结局未观察到显著关联。这些差异可能源于方法学上的考量。许多先前的研究样本量相对较小，或仅在单一时间点评估发育状况，从而限制了评估发育轨迹或捕捉不同时间点领域特异性变化的能力。这种变异性凸显了需要进行大型、纵向、包含重复发育评估的研究，以阐明母体血糖对子代神经发育的真实影响。
为解决这些研究空白，本研究利用韩国发育筛查测试（K-DST）的数据，在两个时间点（18-24个月和30-36个月）评估神经发育结局，从而提供更纵向的视角。通过检查多个发育领域，本研究更全面地揭示了母体血糖状态如何影响儿童发育。
因此，本研究旨在利用韩国大型全国性队列，探讨母体孕前血糖状态与幼儿早期神经发育 across 多个发育领域的关联。
材料与方法
研究数据来源与参与者
这项回顾性队列研究使用了由国家健康保险公团（NHIS）和婴幼儿国家健康筛查计划（NHSPIC）共同维护的国家健康检查数据。NHIS数据库提供了韩国范围内关于诊断、程序和处方的广泛人口数据，均按照《国际疾病分类第十次修订版》（ICD-10）进行编码。此外，NHIS对20岁及以上个体进行每两年一次的健康筛查，收集自我报告的健康史和人体测量数据。该去标识化数据集被认为是全国代表性的，并已广泛应用于流行病学研究。
研究人群最初来源于2014年至2021年间参加NHSPIC的886,641名参与者，这些参与者在怀孕前一年内接受过健康筛查。其中，779,091对母婴通过家庭唯一的健康保险卡号和NHIS系统中记录的分娩日期进行关联。最终，共有258,367对母婴在18-24个月和30-36个月筛查期均使用K-DST完成了发育评估，被纳入最终分析。
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。由于研究使用的是先前收集的、完全匿名的公开可用数据，研究方案被Konkuk大学医疗中心（KUMC: 2025–06-023）的机构审查委员会（IRB）豁免全面审查。知情同意的要求也被同一IRB豁免，因为分析仅涉及去标识化数据，且对参与者不构成潜在风险。
母体孕前血糖状态
母体血糖状态基于怀孕前一年内国家健康筛查获得的空腹血浆葡萄糖水平进行评估。由于数据限制，无法严格分离出仅在受孕前测量的葡萄糖水平。然而，鉴于孕妇通常根据《母婴健康法》转入产前护理，且国家健康筛查不常规建议在孕期进行，可以合理推断该数据集中的大多数葡萄糖值代表孕前水平。
参与者根据至少禁食8小时后测量的空腹血糖水平分为三组：正常（< 100 mg/dL）、糖尿病前期（100–125 mg/dL）和糖尿病（DM）（≥ 126 mg/dL或当前使用抗糖尿病药物）。我们通过ICD-10代码（O24.0–O24.3, E100–E109, E110–E119, E120–E129, E130–E139, E140–E149）获取孕前DM信息。
韩国发育筛查测试（K-DST）
K-DST是在NHSPIC框架内开发的，该计划始于2007年，旨在监测生长发育、早期发现异常并为照护者提供指导。该计划安排了六次常规健康检查：第一次在4-6个月，第二次在9-12个月，第三次在18-24个月，第四次在30-36个月，第五次在42-48个月，第六次在54-60个月，第七次在61-71个月。所有检查均基于儿童的 chronological 年龄，而非矫正年龄。每次筛查访视包括病史回顾、体格检查、人体测量、视力筛查、使用K-DST的发育评估、口腔检查以及通过结构化问卷进行预见性指导。
K-DST是一项由家长管理的筛查工具，评估六个发育领域：大运动、精细运动、认知、语言、社交和自理。每个领域包含八个项目，评分从0到3，每个领域最高24分。自理领域仅针对18个月及以上的儿童进行评估。基于标准差切点，发育状况分为高级（> +1 SD）、适龄（-1 至 +1 SD）、需随访（-2 至 -1 SD）或需进一步评估（< -2 SD）；后者在本研究中被定义为“异常”。
该测试最初于2012-2014年基于3284名4-71个月儿童的数据进行标准化，随后于2015-2016年基于NHSPIC队列中超过300万儿童的数据重新标准化，形成了当前的修订版。
统计分析
描述性统计以均值±标准差（SD）表示连续变量，以数字和百分比表示分类变量。使用ANOVA和卡方检验比较不同母体血糖组间的基线特征。
为最小化母体血糖类别（正常、糖尿病前期、DM）间的潜在混杂，应用了逆概率处理加权（IPTW），使用通过多项式逻辑回归估计的倾向评分（PS），并以母体特征作为协变量。这些协变量包括母亲年龄（线性）、合并症（高血压[ICD-10代码: I10–I15, O10]、妊娠期高血压[O12-15]和抑郁[F329, F332, F530]）、早产、分娩方式（包括正常分娩或剖宫产[O800-O809, O820-O829, R435, R436, RA314-318, RA36-38, RA43, R314, R450, R451, R452, R500]）、多胎、重大畸形、小于胎龄儿（SGA）、出生体重、性别、新生儿重症监护室（NICU）入院（AJ101, AJ111, AJ121, AJ131, AJ144, AJ161, AJ201, AJ211, AJ221, AJ231, AJ244, AJ261, AJ301, AJ311, AJ321, AJ331, AJ351, AJ051~ AJ054）和胎龄。使用绝对标准化差异（ASD）评估IPTW前后协变量的平衡。所有协变量的ASD值<0.1被认为表明三个母体血糖组间达到充分平衡，意味着加权后残留混杂已最小化。应用了稳定的IPTW，并将权重截断在第1和第99百分位数以减少极端值的影响。结果模型使用具有对数链接的二项广义线性模型进行拟合，并使用三明治估计量计算稳健标准误。
随后，为检验母体血糖状态与子代发育结局的关联，在应用IPTW后，使用广义线性模型估计加权相对风险（RR）和95%置信区间（CI）。参考组定义为空腹血糖水平正常的母亲（< 100 mg/dl）。分别在18-24个月和30-36个月龄时，使用K-DST评估六个领域的发育结局：大运动、精细运动、认知、语言、社交和自理。发育迟缓定义为得分 < -2 SD，发育迟缓的发生率以每100人报告。
所有统计分析均使用SAS软件（版本9.4; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA）进行。
结果
我们分析了258,367对母婴，根据母亲空腹血糖分为正常组（n = 231,304）、糖尿病前期组（n = 23,975）和DM组（n = 3088）。使用IPTW平衡组间基线协变量（加权后所有变量的绝对标准化差异< 0.1；BMI [ASD = 0.053]、阴道分娩 [ASD = 0.073] 和 SGA [ASD = 0.050] 仍存在残留不平衡）。
基线特征在应用IPTW前按母体血糖状态进行评估。DM组母亲平均年龄最高，为34.17岁，且35岁及以上母亲比例也最高。慢性高血压、妊娠期高血压和抑郁在DM组中最常见。早产发生率在DM组中也最高。自然阴道分娩率在正常组最高，在DM组最低，表明DM母亲更可能接受剖宫产。多胎、重大畸形和SGA的发生率在DM组最高。DM组也表现出最大的平均出生体重，以及最高的巨大儿（出生体重≥4kg）患病率。此外，NICU入住率在DM组最高，而平均出生胎龄最低。
母体血糖状态与子代发育迟缓风险的关联显示，在DM母亲的孩子中，与血糖正常母亲的孩子相比，在18-24个月和30-36个月时，所有六个K-DST领域的发育迟缓风险均持续较高。在18-24个月时，DM组发育迟缓的加权RR范围从大运动的1.107（95% CI, 1.035–1.184）到社交的1.348（95% CI, 1.234–1.376）。对于糖尿病前期母亲的子代，在18-24个月时，认知（RR 1.061; 95% CI, 1.008–1.117）和自理（RR 1.119; 95% CI, 1.058–1.184）领域观察到显著增加。其他发育领域显示出适度升高，但未达到统计学显著性。在30-36个月时，母体DM仍然与所有发育领域的风险升高相关，加权RR范围从语言的1.116（95% CI, 1.075–1.158）到自理的1.466（95% CI, 1.408–1.525）。一个值得注意的发现是，糖尿病前期母亲的子代在30-36个月时也表现出发育迟缓风险的适度但具有统计学意义的增加——特别是在大运动、认知、语言、社交和自理方面——与血糖正常母亲的子代相比。
讨论
本研究利用韩国大规模全国性队列分析了母体血糖状态与幼儿发育迟缓的关联。孕前DM与大运动、精细运动、认知、语言、社交和自理技能异常发育风险增加相关。值得注意的是，即使是糖尿病前期也与大运动、认知、语言、社交和自理发育异常风险升高相关——尤其是在30-36个月时——这表明母体孕前血糖状态可能对发育轨迹产生长期影响。
从机制上讲，由母体代谢状况塑造的宫内环境在早期大脑发育中起着关键作用。母体高血糖在神经发生的关键窗口期可诱发炎症、氧化应激、胎盘血管功能障碍和胎儿缺氧。由此产生的炎症环境增加了胎盘血管阻力，并促进促炎细胞因子向胎儿转移，改变神经免疫发育，增加对情绪和行为困难的易感性。胎儿缺氧可能损害神经元存活和突触形成，特别是在对学习和记忆至关重要的海马体，可能促成多领域发育迟缓。实验研究进一步支持这些机制，证明暴露于糖尿病宫内环境的子代存在神经元凋亡和成熟延迟。此外，代偿性胎儿高胰岛素血症可能促进胎儿过度生长，这与我们观察到的糖尿病母亲婴儿巨大儿患病率较高一致。
与先前研究的比较凸显了发育时机和测量方法的重要性。虽然一些研究（如Nivins等人）报告在早期年龄关联为零，但其他研究观察到运动发育根据评估时期波动。这些差异强调早期神经发育是动态的，可能对神经可塑性和环境丰富性（如照护和基于游戏的刺激）敏感。本研究包含两个不同的时间点和六个发育领域，使我们能够捕捉到早期研究中可能遗漏的年龄和领域特异性变化。
新兴证据还表明，高血糖的发育影响因妊娠期而异。由于常规临床护理通常在妊娠中期评估母体血糖水平，关于妊娠早期高血糖的研究仍然有限。然而，最近的研究表明，特定妊娠期的高血糖暴露可能对神经发育产生不同的影响。例如，在一项包含1888对母婴的中国队列中，妊娠早期（≤13周）高血糖与认知发育受损相关（OR 1.54, 95% CI 1.08–2.18）。早期暴露可能带来更大的脆弱性，因为这是大脑器官发生的关键时期，在此期间高血糖可诱导与神经管缺陷和后期神经发育障碍相关的表观遗传改变。此外，即使在非糖尿病范围内，妊娠早期空腹血糖（FPG）水平升高也始终与GDM和妊娠期高血压疾病（包括先兆子痫和妊娠期高血压）风险显著增加相关。相比之下，一项来自美国Kaiser Permanente南加州医院的大型队列（322,323例出生）报告，在26周后识别的高血糖与神经发育迟缓的关联较弱或为零（HR 0.98, 95% CI 0.84–1.15）。然而，相互矛盾的结果表明，妊娠晚期高血糖可能仍产生不利影响。在同一中国队列中，妊娠晚期和足月时的高血糖与精细运动和社交发育迟缓风险增加相关——分别为2.18倍（95% CI 1.26–3.77）和2.64倍（95% CI 1.38–5.05）——而妊娠早期高血糖则无关。这些混合研究结果表明，妊娠早期高血糖可能对神经发育通路更具危害性，而妊娠中晚期高血糖更强烈地反映了同期胎儿生长状况，导致大于胎龄儿、巨大儿、早产和剖宫产等结局。这些发现表明，母体血糖轨迹在整个孕期影响神经发育通路，尽管特定妊娠期的关联值得进一步研究。
本研究中观察到的多领域关联也反映了幼儿早期发育的相互依存性。大运动技能促进环境探索，从而支持认知和社交发展；精细运动技能有助于解决问题和自我调节；社交和语言领域通过共同注意、情绪识别和沟通高度整合。我们的发现与将母体糖尿病与神经发育障碍（如自闭症谱系障碍和ADHD）联系起来的现有证据一致。这些发现与我们的研究结果相符，并进一步支持母体高血糖对早期神经发育产生负面影响的假设。
本研究有几个局限性。首先，K-DST基于父母或照护者的主观回答，可能引入报告偏倚。然而，在实践中，儿科医生会根据问卷进行简要的体格检查（例如，行走、爬行），这为指示“需进一步评估”的结果提供了可信度。其次，FPG值是在怀孕前一年内测量的，虽然女性在怀孕期间很少接受常规健康检查，但一年窗口内的确切时间无法完全核实。第三，DM组包括使用抗糖尿病药物的母亲和空腹血糖≥ 126 mg/dL的母亲。由于我们没有根据她们的血糖控制水平对这些个体进行进一步分类，因此无法评估血糖管理差异如何影响发育迟缓的风险。最后，无法完全控制未测量的混杂因素，如社会经济状况。
尽管存在这些局限性，本研究具有显著优势。使用大型全国性队列增强了普遍性并提供了强大的统计效力。在两个时间点评估发育结局提供了纵向视角，而跨六个领域的评估提供了全面的发育概况。重要的是，将母体血糖状态区分为正常、糖尿病前期和糖尿病——而非简单的“正常 vs DM”二元分类——使得能够识别与糖尿病前期相关的发育风险，该群体在以往研究中常被忽视。此外，通过关注孕前而非单独的妊娠期糖尿病，本研究更清晰地揭示了孕前代谢影响对子代神经发育的影响。
结论
母体血糖异常，即使在糖尿病前期水平，也与幼儿早期发育迟缓风险增加相关。从孕前期开始，应将持续的血糖筛查和干预作为幼儿发育策略的一部分。尽管母体孕前FPG与关键发育和出生结局之间的关联正变得越来越清晰，但其对其他产科和新生儿风险的更广泛影响仍不确定。为了更好地理解这些关系，未来需要进行大规模纵向研究，在孕期重复评估母体血糖。此外，专注于改善母体血糖控制的干预研究——通过生活方式调整、早期筛查或靶向代谢管理——对于确定降低母体高血糖是否能减轻不良神经发育和围产期结局至关重要。
作者贡献
YH – 概念化，方法论，初稿撰写。HWP – 概念化，方法论，审阅与编辑。TEK – 概念化，方法论，审阅与编辑。SHP – 概念化，方法论，形式分析，审阅与编辑。JS – 概念化，方法论，资金获取，审阅与编辑。
所有作者参与起草、修改或严格审阅文章；对最终版本给予批准；同意文章所提交的期刊；并对工作的所有方面负责。
利益披露
作者报告在此工作中无利益冲突。
数据共享声明
支持本文的数据可从国家健康保险公团开放数据门户网站获取。本研究中使用的去标识化数据可在合理请求并经NHIS批准后提供。研究相关文件（例如，分析代码或数据字典）可向通讯作者合理索取。
