《ImmunoTargets and Therapy》：Effectiveness and Safety of Eculizumab in Highly Active AChR+gMG and Its Therapeutic Response in Different Subtypes of gMG
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本文回顾性分析了33例高活性AChR抗体阳性全身型重症肌无力（gMG）患者使用依库珠单抗（Eculizumab）的疗效与安全性。研究证实该药能快速、持续改善MG日常生活活动（MG-ADL）及定量MG（QMG）评分，显著降低糖皮质激素用量，尤其对胸腺瘤相关MG（TAMG）和晚发型MG（LOMG）亚型及肌无力危象（MC）患者效果显著。眼部与延髓肌群改善最为突出，且安全性良好，无脑膜炎球菌感染事件。本研究为高活性gMG的个体化治疗提供了重要临床依据。
背景
重症肌无力（MG）是一种由抗体介导、补体参与的自身免疫性疾病，其特征是波动性肌肉无力，涉及眼肌、延髓肌和四肢骨骼肌。抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体在近85%的MG患者血清中可被检测到。AChR抗体阳性（AChR+）全身型MG（gMG）根据胸腺病理和发病年龄可分为胸腺瘤相关MG（TAMG）、早发型MG（EOMG，发病年龄<50岁）和晚发型MG（LOMG，发病年龄≥50岁）。依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可通过抑制C5裂解，阻断C5a诱导的炎症反应并阻止膜攻击复合物（C5b-9）的形成，已在多国获批用于难治性gMG。然而，关键III期REGAIN研究排除了肌无力危象（MC）和TAMG患者，且入组患者年龄相对较轻。高活性MG患者疾病负担重，易出现长期后遗症和死亡，因此在真实世界中探索依库珠单抗在高活性AChR+ gMG患者中的疗效、安全性及其在不同亚型中的治疗反应具有重要临床意义。
方法
本研究为一项回顾性、多中心队列研究，前瞻性收集了2024年4月1日至2025年3月1日期间来自中国四家医院的33例高活性gMG患者数据。纳入标准包括：年龄≥18岁、高活性gMG、AChR抗体阳性、接受依库珠单抗治疗（前4周每周900 mg，随后至第12周每2周1200 mg）并定期随访24周。高活性MG的定义参照既定标准。根据胸腺病理将患者分为TAMG和非TAMG组，非TAMG组进一步按发病年龄分为EOMG和LOMG。主要疗效指标包括MG日常生活活动（MG-ADL）评分和定量MG（QMG）评分自基线的变化，以及第12周和24周时达到最小症状表达（MSE，MG-ADL评分≤1分）和MG-ADL应答者（评分改善≥3分且持续至少4周）的比例。同时监测不良事件、血清总补体活性（CH50）、可溶性C5b-9（sC5b-9）水平及CD4+T细胞亚群变化。
结果
患者特征
33例高活性gMG患者中，LOMG 13例（39.39%），TAMG 19例（57.58%），EOMG 1例（3.03%）。男女性别比为18:15。中位发病年龄为58岁。所有患者美国重症肌无力基金会（MGFA）分型为III-V型。基线时，患者已接受糖皮质激素（84.85%）、非甾体类免疫抑制剂（NSIST，69.70%）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PE，45.45%）及其他靶向药物（51.52%）治疗。17例患者由艾加莫德（Efgartigimod）转换为依库珠单抗治疗。19例TAMG患者中，13例（39.39%）接受了胸腺切除术。
疗效分析
治疗第12周时，平均MG-ADL评分较基线下降7.97 ± 3.96分，QMG评分下降12.88 ± 5.82分。40%的患者达到MSE，78.7%的患者为MG-ADL应答者，疗效可持续至24周。96.9%的患者在平均2.34 ± 2.56周内获得临床有意义改善（CMI）。4例MC患者均成功脱离机械通气，脱机时间为6.33 ± 3.21天，并在第24周时均达到MSE。
肌肉亚组分析显示，所有肌群（眼肌、延髓肌、呼吸肌、肢体肌）均从治疗早期即出现显著改善。第4周时，眼肌和延髓肌群的QMG评分改善比例最高，分别达65.52%和48.91%。
亚组分析表明，TAMG组和LOMG组在症状控制和ADL应答方面表现出相似程度的治疗效果。LOMG组在第12周的ADL应答者比例最高（85%）。TAMG组在第12周有47%的患者达到MSE。
糖皮质激素减量效应
至第24周，平均泼尼松日剂量从基线的30.45 ± 21.19 mg降至17.61 ± 16.84 mg，平均减少12.84 ± 20.36 mg/天。
生物标志物变化
第12周时，血清CH50水平从47.19 ± 5.81 U/mL降至13.1 ± 2.5 U/mL，sC5b-9水平从275.73 ± 49.26 ng/mL降至216.54 ± 53.63 ng/mL。CD4+T细胞亚群（Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg）及B细胞比例较基线无显著变化。
安全性
所有患者均接种了脑膜炎奈瑟球菌疫苗，无脑膜炎球菌感染事件发生。不良事件发生率30.3%，包括头痛（3例）、皮疹（1例）、恶心腹泻（4例）和肌痛（2例），均较轻微，无患者因不良事件停药。
讨论
本研究证实了依库珠单抗在高活性AChR+ gMG患者中的快速、持续疗效和良好安全性，其显著的激素节约效应对于合并症较多的老年患者尤为重要。研究首次在真实世界中纳入了MC和TAMG患者，结果显示依库珠单抗能快速促进MC患者脱离呼吸机，提示其可作为有效的抢救治疗。眼肌和延髓肌群的显著改善可能与眼外肌内在补体调节活性减弱有关，表明补体抑制疗法对眼部症状可能尤为有效。
与REGAIN研究相比，本研究观察到更大幅度的MG-ADL评分下降，可能与纳入患者病程较短（平均2.3年）、疾病活动度高以及包含MC患者有关，提示早期干预可能带来更佳疗效。TAMG患者补体激活更为显著，对C5抑制剂反应良好；而LOMG患者同样显示出高应答率，且合并症未加重，表明依库珠单抗是老年患者的合适治疗选择。血清CH50和sC5b-9水平的显著下降可作为疗效监测的生物学指标。
本研究局限性包括样本量较小、随访时间较短、缺乏对照组，且EOMG病例数不足。未来需要更大规模、前瞻性、对照研究进一步验证依库珠单抗在高活性gMG，特别是不同亚型中的疗效。
结论
在33例高活性gMG患者中，依库珠单抗显示出良好的安全性、有效性及显著的激素节约效应。其快速起效特点支持其作为MC救援疗法的潜力。不同肌群改善程度存在差异，眼肌和延髓肌改善最为显著。亚组分析提示TAMG可能是依库珠单治疗的适宜指征，LOMG患者亦反应良好。循环补体生物标志物有望作为疗效预测指标，以优化个体化治疗策略。
