《Journal of Dermatological Treatment》：Dose-dependent effectiveness and patient-reported outcomes with JAK1 inhibitors in atopic dermatitis: a 36-week multicenter real-world cohort
研究背景与目的
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性瘙痒性炎症性皮肤病，约2-10%的成人受累，严重影响生活质量。中重度AD患者在外用药物疗效不足时常需系统治疗，但传统免疫抑制剂长期使用存在安全性限制。选择性JAK1抑制剂（如乌帕替尼和阿布昔替尼）通过靶向2型炎症通路（如IL-4、IL-13、IL-31）为AD治疗提供了新选择。虽然随机对照试验（RCT）已证实其疗效，但严格入组标准、方案驱动的剂量设定及有限合并症代表性限制了其结果向临床实践的外推。剂量选择成为临床关键问题：高剂量可能加速和深化疗效，但也可能增加安全性风险。目前，针对四种批准剂量方案（乌帕替尼15/30 mg；阿布昔替尼100/200 mg）的剂量分层、头对头真实世界数据匮乏，且对患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）的纵向影响描述不足。
本研究为一项多中心回顾性队列研究，旨在（1）以第12周EASI-75为主要终点，比较标准剂量与高剂量乌帕替尼和阿布昔替尼的疗效；（2）评估至第36周的医生报告和患者报告结局，包括最小临床重要差异（Minimal Clinically Important Difference, MCID）阈值；（3）在第36周评估复合终点最小疾病活动度（Minimal Disease Activity, MDA）；（4）描述常规临床实践中剂量特异性的安全性特征。这些发现旨在指导中重度AD的个体化剂量选择和优化管理策略。
研究方法
研究设计：本研究在土耳其进行，为多中心回顾性队列研究，纳入2024年5月17日至2025年5月31日期间开始口服JAK1抑制剂治疗的成人患者。根据治疗开始日期将患者分为三组：A组（早期开始者，可观察至第36周）、B组（中期开始者，可观察至第24周）、C组（晚期开始者，仅观察至第12周）。研究遵循STROBE和RECORD报告指南。
患者人群：共筛查三个三级皮肤病中心的138名成人，排除14名基线数据不全者后，最终分析队列为124人。基线治疗组为：阿布昔替尼100 mg（n=28）、阿布昔替尼200 mg（n=32）、乌帕替尼15 mg（n=30）、乌帕替尼30 mg（n=34）。入选患者为≥18岁中重度AD患者，定义为EASI≥16且研究者总体评估（Investigator’s Global Assessment, IGA）≥3，并有记录显示对≥2个月的系统性皮质类固醇和环孢素治疗反应不足、不耐受或存在禁忌症。排除标准包括同时使用其他系统性免疫调节剂、活动性恶性肿瘤、严重免疫缺陷、参与干预性试验或需要系统治疗的活动性感染。
数据收集与评估工具：在基线和第4、12、24、36周（±7天）从电子病历中提取临床和患者报告数据。医生报告指标包括EASI、IGA和特应性皮炎评分（SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD）。患者报告工具包括：瘙痒数字评定量表（Pruritus Numerical Rating Scale, NRS）、睡眠NRS、皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）、患者导向湿疹测量（Patient-Oriented Eczema Measure, POEM）、医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-A/D）、工作生产力和活动损害问卷（Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-AD）、药物治疗满意度问卷（Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM-9）和特应性皮炎回顾（Recap of Atopic Dermatitis, RECAP）。安全性监测包括系列实验室检查（全血细胞计数、血脂、肝肾功能、肌酸激酶）和治疗期间出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）记录，重点关注带状疱疹再激活。
研究终点：第12周的主要终点是达到EASI-75（较基线改善≥75%）的患者比例。第12周的次要终点包括达到中度改善（基于MCID阈值），定义为达到≥1项医生报告目标（EASI-75或ΔEASI≥7；SCORAD-50或SCORAD≤24；IGA≤2）和≥1项患者报告目标（瘙痒NRS降低≥4分；睡眠NRS降低≥3分；POEM降低≥4分；DLQI降低≥4分；HADS-A<11或HADS-D<11）。通过第36周评估EASI结局的纵向轨迹。在第36周，最小疾病活动度（MDA）定义为同时达到≥1项医生报告目标（EASI-90或EASI≤3；SCORAD-75或SCORAD≤10；IGA≤1）和≥1项患者报告目标（瘙痒NRS≤1；睡眠NRS≤1；POEM≤2；DLQI≤1；HADS-A/D<8）。
统计分析：事前效能计算确定124名患者（每组31人）可提供80%的效能（α=0.05，双侧）以检测EASI-75应答率20%的绝对差异。应答者终点（如EASI-75、MDA、MCID定义的改善）使用意向治疗（Intention-To-Treat, ITT）估计值进行分析，对缺失数据采用无应答者插补（Non-Responder Imputation, NRI）。纵向连续结局（EASI%、瘙痒和睡眠NRS、DLQI）使用混合模型重复测量（Mixed-Model Repeated Measures, MMRM）进行建模。分类变量比较使用χ2或Fisher精确检验，连续变量比较使用MMRM。首次达到EASI-75应答的时间使用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验进行评估。作为敏感性分析，基于倾向评分的重叠加权（Overlap Weighting, OW）用于调整各药物剂量组间的基线差异。
研究结果
患者特征：最终分析队列包括124名中重度AD成人患者。基线人口统计学特征在各组间均衡，年龄、性别、体重指数或病程无显著差异。在疾病严重程度指标中，阿布昔替尼200 mg组基线EASI评分显著高于100 mg组（30.0±7.8 vs 25.0±7.2；p=0.013），乌帕替尼30 mg组也显著高于15 mg组（31.0±8.2 vs 26.5±7.0；p=0.011）。SCORAD和IGA 3/4分布在各药物对中具有可比性。患者报告结局（包括瘙痒NRS、睡眠NRS、DLQI、POEM、HADS-A、HADS-D评分）在阿布昔替尼100 mg与200 mg组间或乌帕替尼15 mg与30 mg组间无显著差异。
主要疗效：第12周时，高剂量方案显示出优于低剂量对照方案的临床应答。对于阿布昔替尼，200 mg组有20/32（62.5%）患者达到EASI-75，而100 mg组为10/28（35.7%）（比值比Odds Ratio, OR 2.94, 95%置信区间Confidence Interval, CI 1.06–8.15；p=0.036）。绝对风险差（Absolute Risk Difference, ARD）为26.8%，需治人数（Number Needed to Treat, NNT）为3.7。类似地，乌帕替尼30 mg组的EASI-75应答率高于15 mg组（22/34 [64.7%] vs 14/30 [46.7%]；OR 2.92, 95% CI 1.16–7.38；p=0.021）。ARD为18.0%，NNT为5.6。
临床重要应答者结局：临床重要的患者报告结局显示出一致的剂量-反应模式。阿布昔替尼200 mg组有59.4%的患者实现瘙痒NRS降低≥4分，而100 mg组为28.6%（OR 3.73, 95% CI 1.25–11.18；p=0.019）；乌帕替尼30 mg组为64.7%，15 mg组为50.0%（OR 3.32, 95% CI 1.32–8.38；p=0.011）。睡眠NRS改善（降低≥3分）在高剂量组数值上更高（阿布昔替尼：50.0% vs 32.1%；乌帕替尼：55.9% vs 43.3%），但未达统计学显著性。生活质量指标呈现类似模式：乌帕替尼30 mg组的POEM改善显著高于15 mg组（79.4% vs 60.0%；OR 3.08, 95% CI 1.11–8.56；p=0.031），而DLQI改善和HADS正常化在高剂量治疗中更常见，但未达统计学显著性。
最小疾病活动度（MDA）：在符合第36周分析的早期开始者（A组；n=78）中，70名患者在预设访视窗口内有第36周评估记录，8名失访。至第36周，强化治疗方案的MDA率在数值上仍更高。在意向治疗分析中，乌帕替尼30 mg组达到EASI-90或≤3的患者比例为31.6%，而15 mg组为18.8%。SCORAD-75或≤10（36.8% vs 12.5%）和IGA 0/1（42.1% vs 25.0%）也观察到类似的数值优势，但均未达统计学显著性。患者报告结局总体MDA实现率较低，但仍倾向于高剂量治疗，乌帕替尼30 mg组实现瘙痒NRS≤1、睡眠NRS≤1、POEM≤2和DLQI≤1的比例略高。
在第36周，阿布昔替尼100 mg组完全MDA实现率为18.4%，200 mg组为30.2%，乌帕替尼15 mg组为20.0%，30 mg组为26.7%。仅医生评估的MDA范围为7.0%至20.0%，仅患者评估的MDA范围为16.3%至22.9%，而根据治疗组不同，有26.9–58.3%的患者未达到任何标准。
纵向轨迹：在36周内，所有治疗组均显示EASI进行性改善，高剂量方案改善幅度更大。至第24周，两种药物均显示出显著的剂量-反应分离（阿布昔替尼：p=0.026；乌帕替尼：p=0.031）。这些差异持续至第36周，高剂量组的最小二乘均值EASI改善分别为78.2%和78.8%，而低剂量组为73.7%和76.5%。患者报告结局呈现类似模式：阿布昔替尼200 mg组TSQM有效性评分增加+145.8%，乌帕替尼30 mg组增加+157.6%；RECAP评分分别改善-45.6%和-50.0%，而低剂量组变化较小。
安全性特征：所有组别中治疗期间出现的不良事件报告率为54–62%。最常见事件为头痛（13–16%，暴露校正发生率Exposure-Adjusted Incidence Rate, EAIR 20–21/100患者年）、上呼吸道感染（11–18%，EAIR 15–23/100患者年）和恶心（7–13%，EAIR 8–17/100患者年）。肌酸激酶升高见于11–21%的患者，EAIR值范围为17至31/100患者年。总体而言，安全性特征在各剂量组间相当，无明确的剂量依赖性趋势。
应答时间：Kaplan-Meier分析显示各剂量组首次达到EASI-75的时间存在显著差异。阿布昔替尼200 mg的中位应答时间为12周，而100 mg为36周（log-rank χ2=6.899, p=0.009）。乌帕替尼30 mg观察到类似优势，中位应答时间为12周，而15 mg为36周（log-rank χ2=9.166, p=0.002）。在Cox比例风险模型中，高剂量方案与数值上更快的应答相关（阿布昔替尼200 vs 100 mg：风险比Hazard Ratio, HR 1.52, 95% CI 0.94–2.46, p=0.09；乌帕替尼30 vs 15 mg：HR 1.57, 95% CI 0.97–2.55, p=0.07）。
敏感性分析：在重叠加权的敏感性分析中，高剂量组在大多数第12周和第36周结局中继续显示出数值上更高的应答者比例。对于第12周，粗分析中观察到的阿布昔替尼高剂量对EASI-75和SCORAD-50的显著优势在加权后得以维持。相比之下，乌帕替尼对EASI-75的显著粗差异在加权后减弱并失去显著性（p=0.170）。对于第36周最小疾病活动度结局，调整后无比较保持统计学显著性，但高剂量 consistently 显示出数值上更高的应答比例。总体而言，重叠加权产生的效应估计值与粗分析方向一致，但置信区间更宽。
讨论
中重度特应性皮炎的管理需要精确的治疗分层，但关于JAK抑制剂剂量依赖性疗效的比较性真实世界数据仍然有限。这项真实世界研究分析了124名中重度AD成人患者，随访时间长达36周，具体取决于治疗开始日期。重要的是，第36周分析仅限于早期开始者（A组），因为B组和C组累积的随访时间不足以贡献该访视点的数据。因此，虽然整个队列反映了36周的观察窗口，但后期随访终点的成熟度仅适用于具有足够纵向数据的亚组。尽管队列中包含接受两种JAK1抑制剂治疗的患者，但本研究并非设计为直接的头对头比较。相反，我们的主要目标是描述每种药物（阿布昔替尼100 vs 200 mg；乌帕替尼15 vs 30 mg）内的剂量分层有效性。因此，任何跨药物的观察应视为描述性而非推断性，不能从该数据集得出关于阿布昔替尼与乌帕替尼比较有效性的结论。除了在常规护理中复制类似试验的信号外，我们采用了一个严格的、以患者为导向的达标治疗复合终点（最小疾病活动度，MDA），该终点整合了医生和患者报告的领域，并跨越36周，为纵向决策提供了一个实用框架。
在医生报告结局方面，第12周EASI-75应答显示出显著的剂量反应效应。阿布昔替尼200 mg达到62.5% vs 100 mg的35.7%，乌帕替尼30 mg达到64.7% vs 15 mg的46.7%，这与JADE MONO和Measure Up试验的结果一致。阿布昔替尼的绝对风险差为26.8个百分点（NNT≈3.7），乌帕替尼为18.0个百分点（NNT 5.6），表明每提升约4至6名患者的剂量，可在第12周额外获得一名EASI-75应答者。
患者报告结局呈现类似模式。临床重要的瘙痒减轻和POEM改善在高剂量方案中显著更优，尤其是乌帕替尼30 mg，这与关键研究中观察到的快速症状控制一致。尽管睡眠NRS、DLQI和HADS改善在高剂量组数值上更高，但组间差异未达统计学显著性。
我们分析的一个独特之处是应用MDA作为整合医生和患者报告领域的复合终点。至第36周，高剂量方案完全MDA实现率为27–30%，而低剂量组为18–20%，反映了剂量递增带来的非显著但一致的优势。这与早期对更高MDA率的预期形成对比，并强调了在真实世界实践中维持严格结局的挑战。对于在第8-12周未达到目标（例如，<EASI-50或瘙痒NRS≥4）的成人患者，在该队列中，升级至阿布昔替尼200 mg或乌帕替尼30 mg与更高和更快的应答相关，且无短期安全性代价。实施应在共享决策框架内进行，辅以常规实验室监测、对带状疱疹再激活的警惕，并考虑患者偏好、合并症和支付方要求。我们的MDA定义 intentionally 严格，并与银屑病和其他慢性炎症性疾病中使用的复合达标治疗框架保持一致。我们采用了整合医生评估的炎症（EASI, IGA）和强烈患者相关成分（瘙痒和睡眠NRS, DLQI）的多维结构，反映了当代对代表患者有意义疾病控制的结局的重视。尽管DLQI≤1等标准严格，但它们确保了“最小疾病活动度”对应于症状负担可忽略且对日常功能影响最小的状态。此方法是假设生成性的，但提供了更保守和全面的应答衡量标准。
实用升级指南：如果在第8-12周时<EASI-50或瘙痒NRS≥4，考虑在常规实验室监测和共享决策下升级至阿布昔替尼200 mg或乌帕替尼30 mg。我们的研究并非旨在定义达标治疗或升级算法。然而，观察到的剂量-反应关系表明，未能达到早期治疗基准（如第8-12周时EASI-50或有意义的瘙痒减轻）的患者可合理考虑剂量递增。这些见解应解释为假设生成性而非规定性，需要在前瞻性对照研究中得到证实。
纵向轨迹显示临床指数和患者报告功能均有进行性和持续性改善。至第36周，高剂量方案的LS均值EASI降低超过78%，而低剂量组为73.7–76.5%，瘙痒和生活质量的早期改善得以维持，这与证明JAK1抑制具有持久症状缓解和生活质量增益的长期试验和真实世界数据一致。重要的是，还观察到了疾病控制（RECAP）、工作生产力（WPAI）和治疗满意度（TSQM）的增益，强调了患者报告功能与传统临床结局并存的重要性。这些发现凸显了超越早期应答者状态的长期监测价值。
安全性结局支持所有治疗组均具有良好耐受性特征。TEAEs发生率约为54–62%，最常见事件为头痛、上呼吸道感染和肌酸激酶升高；这些事件的EAIR范围为15至31/100患者年，无任何剂量相关增加。恶心、痤疮、ALT升高和带状疱疹不常见，与先前3期数据一致，未显示剂量限制性毒性。由于带状疱疹疫苗接种在土耳其并非常规报销或广泛实施，疫苗接种记录不完整，这在解释带状疱疹相关安全性结局时代表了一个真实世界的局限性。
应答时间分析进一步支持剂量优势，阿布昔替尼200 mg和乌帕替尼30 mg达到EASI-75的中位时间为12周，而阿布昔替尼100 mg和乌帕替尼15 mg为36周。这些结果强化了在应答不佳者中及时进行剂量递增的潜在临床获益。
在敏感性分析中，与粗分析相比，高剂量组在几乎所有第12周和第36周结局中继续表现出数值上更高的应答者比例。然而，重叠加权减少了有效样本量并扩大了置信区间，导致几个粗关联——如乌帕替尼在第12周EASI-75和SCORAD-50的显著差异——在调整后失去统计学显著性。RECAP和TSQM有效性评分的微小基线差异也通过重叠加权得以消除，实现了完全的协变量平衡（所有标准化均数差Standardized Mean Difference, SMD <0.01）。重要的是，治疗效应的方向和相对大小保持一致；例如，阿布昔替尼200 mg vs 100 mg在第12周EASI-75的比值比从2.94（95% CI 1.06–8.15）略微增加至3.16（1.24–8.05），表明显著性减弱主要反映了精确度降低而非基础效应的减弱。
本研究存在若干固有局限性。首先，其回顾性、非随机、多中心设计无法实现随机治疗分配；尽管我们应用了倾向评分重叠加权以最小化治疗组间的基线不平衡，但研究仍是观察性的。未测量或残留混杂（如社会经济状况、医生偏好、依从性）可能持续存在，因此估计的治疗效应应解释为关联性而非因果性。其次，所有预设终点均在每次计划评估时以结构化方式捕获。然而，根据真实世界实践，并非所有患者都完成访视。因此，虽然终点框架是完整的，但后期访视的观察数据不完整。为解决此问题，我们对分类应答者终点（如EASI-75, MDA）使用无应答者插补，对连续重复测量（如EASI轨迹）使用MMRM，这与真实世界有效性方法学一致。第三，36周随访期不足以确定长期持久性或检测罕见/晚期不良事件（如恶性肿瘤、心血管事件）。第四，队列由在土耳其三级中心治疗的成人组成，限制了向儿科、老年、种族多样化或社区人群的普适性。第五，某些亚组样本量小，降低了对中等效应的效能和精确度。最后，未对次要和探索性终点进行正式的多重性校正；因此，这些发现应视为假设生成性并谨慎解读。需要更长时间随访的前瞻性研究——理想情况下使用目标试验模拟或实用随机设计——来确认持久性并量化罕见安全性风险；未来工作还应评估动态治疗策略和患者定义的、PRO锚定的目标。
结论
在这个36周真实世界队列中，乌帕替尼和阿布昔替尼均显示出对中重度特应性皮炎的快速和持续疗效。高剂量方案提供了更高的应答率和更快的起效时间，且无额外的短期安全性顾虑。这些发现支持在应答不足者中进行剂量递增，并强调需要前瞻性、更长期的研究来评估持久性和罕见安全性事件
