《Journal of Dermatological Treatment》：Nemolizumab for chronic pruritus beyond atopic dermatitis and prurigo nodularis: a systematic review and synthesis of emerging evidence
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本综述系统性评估了抗IL-31受体A单抗nemolizumab在特应性皮炎（AD）和结节性痒疹（PN）以外的慢性瘙痒（CP）中的疗效与安全性。证据显示，nemolizumab在神经病性/神经源性瘙痒、非AD炎症性/丘疹性皮肤病（如皮肤淀粉样变、穿通性 disorders）及原发性慢性瘙痒/不明原因慢性瘙痒（CPUO）中展现出显著止痒潜力，但在慢性肾病相关性瘙痒（CKD-aP）的随机对照试验（RCT）中获益有限。综述强调IL-31/IL-31RA轴是跨CP表型的核心神经免疫通路，呼吁开展病因特异性RCT以验证其临床价值。
引言：超越AD/PN的慢性瘙痒新视野
慢性瘙痒（CP），定义为持续≥6周的瘙痒，严重影响患者生活质量。白细胞介素-31（IL-31）作为一种关键的致痒细胞因子，通过与其异源二聚体受体（IL-31RA/OSMRβ）结合，在连接皮肤免疫与神经元兴奋性、驱动“瘙痒-搔抓”循环中扮演核心角色。Nemolizumab作为一种靶向IL-31受体A的人源化单克隆抗体，其在特应性皮炎（AD）和结节性痒疹（PN）中的疗效已获证实。然而，其在AD/PN以外的多种慢性瘙痒综合征（如系统性、神经源性、皮肤病性及原发性瘙痒）中的作用仍不明确。本综述旨在系统性综合现有证据，评估nemolizumab在这些广阔领域中的应用前景。
方法：系统性回顾的策略与框架
本研究遵循PRISMA指南，并在PROSPERO平台（CRD420251207054）进行了前瞻性注册。检索涵盖了截至2025年11月的多个数据库，旨在收集所有在AD/PN以外慢性瘙痒中应用nemolizumab的人体研究。纳入标准包括任何研究设计（从随机对照试验到病例报告），患者被预先分为四类病因组：系统性瘙痒、神经源性瘙痒、非AD皮肤病性瘙痒以及原发性慢性瘙痒/不明原因慢性瘙痒（CPUO）。数据提取和偏倚风险评估均独立由两名评审员完成。鉴于临床和方法学的异质性，未进行定量荟萃分析，而是采用叙述性综合。
结果：nemolizumab在不同病因组中的疗效信号
最终分析共纳入17篇报告，涉及114名患者。其中包括1项随机对照试验、2项队列研究和14项病例系列/报告。
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系统性瘙痒：本组证据存在明显反差。在慢性肾病相关性瘙痒（CKD-aP）中，一项已发表的II期血液透析试验显示，单次剂量nemolizumab与安慰剂相比，主要终点（第4周瘙痒视觉模拟评分变化）未达到统计学显著性差异，获益有限且不确定。然而，数例透析性和胆汁淤积性瘙痒的病例报告却描述了nemolizumab治疗后快速、近乎完全的瘙痒缓解。在血液系统恶性肿瘤相关瘙痒的有限病例中也观察到了治疗反应。
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神经源性瘙痒与疼痛综合征：数据显示出高度一致的积极信号。在阴囊感觉异常、外阴/肛周瘙痒、灼口综合征等神经源性病症中，nemolizumab治疗带来了显著甚至完全的瘙痒和/或疼痛缓解。不过，在诸如肱桡瘙痒症和感觉异常性背痛等部分经典神经病性瘙痒中，反应不一，提示IL-31在不同神经源性实体中的参与程度可能不同。
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非AD皮肤病性瘙痒：证据表明nemolizumab在此类疾病中可能具有广泛适用性。在斑块状湿疹、手部皮炎、皮肤划痕症/荨麻疹、皮肤肥大细胞增生症、肉芽肿性皮炎等多种非AD炎症性皮肤病中，报告了极高的反应率。尤为引人注目的是，在原发性皮肤淀粉样变和获得性反应性穿通性胶原病等丘疹性/穿通性皮肤病中，nemolizumab不仅迅速缓解了顽固性瘙痒，还伴随着皮损的扁平化和改善，提示打破“瘙痒-搔抓”循环可能带来结构性获益。
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原发性慢性瘙痒/CPUO：尽管病例数量最少，但观察到的效果最为 dramatic。数例长达数十年的、对多种治疗无效的CPUO患者，在接受nemolizumab治疗后实现了完全且持久的瘙痒缓解。
安全性概览
在纳入的114名患者中，未发现新的或一致的安全性信号。不良事件通常轻微且短暂（如短暂头晕、胃肠道症状），大多数患者选择继续治疗。然而，由于总人数较少且随访时间有限，nemolizumab在这些复杂人群中的长期安全性仍需进一步评估。
讨论：证据解读与未来方向
本综述揭示，nemolizumab在AD/PN之外的多种慢性瘙痒病因中显示出有前景的抗瘙痒活性，尤其是在神经源性病症、特定皮肤病（如淀粉样变、穿通病）和CPUO中。然而，证据基础仍然脆弱，绝大多数数据来自高风险偏倚的非对照研究。CKD-aP中随机试验的 modest 获益与病例报告的 dramatic 反应之间的反差，突显了不同患者群体中瘙痒机制的异质性，以及IL-31通路在其中可能扮演的不同权重。
这些发现支持一个统一的观点：IL-31驱动的神经免疫信号是多种慢性瘙痒的共同病理生理环节，但nemolizumab的疗效大小和确定性可能取决于IL-31在各具体疾病中相对于其他致痒途径的主导程度。
基于此，当前证据应被视为假设生成而非实践改变。任何考虑在AD/PN适应症外超说明书使用nemolizumab的行为，都必须基于对现有证据局限性的充分认知，并应在严格监管下作为个体化的实验性治疗进行。
未来的研究重点应放在开展针对特定病因（如CKD-aP、神经源性瘙痒、CPUO）的、设计良好的随机对照试验上，并整合生物标志物研究（如组织IL-31/IL-31RA表达）以识别预测性指标。同时，需要建立标准化的核心结局指标集，并开展长期安全性监测。
结论
综上所述，nemolizumab作为一种机制靶向的治疗策略，为AD和PN之外的慢性瘙痒管理提供了新的可能性。其确切的疗效和安全性，以及在不同CP表型中的定位，亟待高质量的前瞻性研究来最终确立。
