《Biochemistry and Biophysics Reports》：Mitigating psychological stress-induced cardiac injury: The impact of CB2R agonists on endoplasmic reticulum stress and mitophagy
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本文针对心理应激诱发心肌损伤的分子机制不清、治疗策略有限的问题，研究人员通过整合测序数据与公共数据库，结合机器学习与实验验证，发现Foxo3、Pparg、Sirt1、Stat3四个关键基因构成的心理应激相关内质网应激/线粒体自噬模块，并证实CB2R激动剂可通过下调该模块表达改善心肌损伤。研究为心理应激相关心血管疾病的靶向治疗提供了新思路。
在现代社会快节奏生活的背景下，心理压力已成为心血管疾病的重要诱因。长期精神紧张可能引发心肌缺血、心律失常甚至猝死，但心理压力如何转化为心肌细胞的分子损伤信号，至今仍是未解之谜。尤其值得注意的是，现有的抗焦虑药物并不能有效降低心理应激相关心血管疾病的发病率，这提示我们需要从全新的角度探索既能保护心脏又能缓解神经应激反应的协同治疗策略。
中国人民解放军总医院医疗器械中心的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的最新研究中，首次从内质网应激与线粒体自噬交互作用的视角，揭示了 cannabinoid 2型受体（CB2R）激动剂在心理应激性心肌损伤中的保护机制。研究人员通过整合自有测序数据与GEO公共数据库（GSE68077），结合机器学习算法与实验验证，构建了一套从基因筛选到功能验证的完整研究体系。
关键技术方法包括：1）差异表达基因分析（使用limma包）与基因集富集分析（GSEA/GSVA）；2）蛋白互作网络构建（STRING数据库）与关键基因筛选（LASSO回归）；3）免疫细胞浸润分析（ssGSEA算法）；4）加权基因共表达网络分析（WGCNA）；5）实验验证（qPCR、Western blot）使用小鼠心脏组织样本（对照组、应激组、CB2R激动剂治疗组各6只）。
3.2. E&MRDEGs表达分析
通过差异表达分析发现，心理应激组小鼠心脏组织中38个内质网应激/线粒体自噬相关基因发生显著变化，其中Aplnr、Bpnt1等13个基因在应激组表达下调，而Sirt1、Foxo3等基因表达上调。CB2R激动剂治疗可逆转这些基因的异常表达模式。
3.3. E&MRDEGs富集分析
KEGG通路分析显示差异基因显著富集于NF-κB信号通路、HIF-1信号通路、Toll样受体信号通路等炎症与应激相关通路，提示心理应激通过激活多重炎症通路导致心肌损伤。
3.7. PPI与mRNA-miRNA互作网络构建
蛋白互作网络分析识别出Foxo3、Pparg、Sirt1、Stat3四个核心基因构成的交互模块。实验验证表明，心理应激使这4个基因在mRNA和蛋白水平显著上调（p<0.05），而CB2R激动剂治疗能使其表达恢复正常。
3.8. 关键基因与免疫细胞相关性分析
Sirt1表达与CD56bright自然杀伤细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）及1型辅助T细胞（Th1）呈正相关（R=0.78-0.86），而γδ T细胞与四个关键基因均呈负相关。这表明心理应激诱导的心肌损伤伴随特异性免疫微环境重塑。
3.10. 关键基因分析
四基因表型评分在测试集中展现出色诊断效能（应激vs对照AUC=0.917，应激vs治疗AUC=0.938），在外部验证集GSE68077中仍保持中等判别力（AUC=0.720），提示其作为心理应激性心肌损伤分子标志物的潜力。
研究结论表明，慢性心理应激通过激活神经内分泌系统，诱发心肌细胞内质网钙超载与活性氧（ROS）增多，进而激活SIRT1-FOXO3-STAT3-PPARγ网络，导致线粒体自噬过度活化与免疫细胞浸润失衡。CB2R激动剂则通过抑制内质网应激/炎症信号，使该网络表达恢复正常，最终改善心肌损伤。该研究不仅揭示了心理应激与心肌损伤的新型分子桥梁，还为CB2R激动剂的临床转化提供了理论依据。值得注意的是，研究采用的跨组学整合分析策略为复杂疾病机制的解析提供了可借鉴的方法学框架，未来需要在更大样本队列和细胞特异性验证中进一步深化该发现。
