《Brain, Behavior, and Immunity》：Injury-environment interaction: microglial priming by mTBI creates vulnerability to subsequent stress via the HMGB1-RAGE axis
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mTBI通过诱导mPFC小胶质细胞持续激活HMGB1，形成潜伏性易感状态，慢性压力通过增强HMGB1-RAGE信号效率加剧神经炎症和抑郁行为，揭示损伤-应激协同机制的关键分子开关。
邱静|杨光|蔡静玲|陈晨|梁世婷|黄浩浩|马连婷
中国人民解放军中央 Theater Command 总医院神经外科，中国湖北武汉 430070
摘要
背景
轻度创伤性脑损伤（mTBI）后抑郁症风险增加的机制尚未完全明了，尤其是初始损伤与后续环境压力之间的协同作用。本研究旨在阐明调控这种“损伤-压力”协同作用的分子级联反应。
方法
我们开发了一种“双击”小鼠模型，结合了 mTBI 和慢性不可预测的轻度压力（CUMS），以研究它们之间的相互作用。我们的方法结合了行为测试、分子生物学、免疫组化和靶向基因操作（AAV 介导），在 medial prefrontal cortex (mPFC) 中建立因果关系。
结果
我们发现，单独的 mTBI 并不会引起显著的行为缺陷，但会通过驱动 mPFC 中的持续微胶质细胞活化而建立一种潜在的脆弱状态。mTBI 后高迁移率组蛋白 1 (HMGB1) 的持续释放被认为是这种活化的关键驱动因素。从机制上讲，我们证明慢性压力并非通过进一步增加 HMGB1 水平来发挥作用，而是通过选择性上调其受体 RAGE 来增强下游信号传导效率。双向基因干预证实 RAGE 是将压力的“第二次打击”转化为病理放大效应的关键分子开关，最终导致神经炎症加剧、突触丢失和严重的行为缺陷。
结论
我们的研究揭示了损伤-环境相互作用中的“活化触发”机制，确定了 HMGB1-RAGE 轴是其关键的分子中介。这一发现不仅加深了我们对潜在脆弱性如何转化为明显的神经精神疾病的理解，也为预防性干预提供了一个有希望的目标。
引言
轻度创伤性脑损伤（mTBI）是最常见的 TBI 形式，对全球数千万人构成了重大的公共卫生挑战（Gao 等，2020；Maas 等，2017）。虽然其急性物理症状通常是暂时的，但 mTBI 可以引发严重且持续的精神疾病后遗症，其中抑郁症是最常见和致残的之一（Silverberg 等，2020）。流行病学研究一致表明，有 mTBI 病史的个体患抑郁症的风险显著增加，这种脆弱性可能持续数十年（Hellewell 等，2020）。这种创伤后抑郁症不仅严重影响患者的生活质量和功能恢复，还与自杀风险升高密切相关，给个人、家庭和社会带来了沉重负担（Haagsma 等，2015；MacDonald 等，2017）。
然而，阐明 mTBI 后抑郁症的潜在病理生理机制仍是一个巨大的科学挑战。一个核心难题是如何解释两个关键的临床观察结果：结果的显著异质性（只有部分个体会发展成这种疾病）以及症状出现的潜伏期高度可变（可能延迟数月甚至数年（Hellewell 等，2020）。这种复杂的临床模式无法仅用简单的线性因果关系来解释，反而强烈表明 mTBI 会引发一种长期的潜在脆弱状态。这一概念与经典的“体质-压力”模型非常吻合，该模型认为精神病理学是由先存在的脆弱性（体质）和随后的环境触发因素（压力）相互作用产生的（Colodro-Conde 等，2018；Kendler，2020）。事实上，临床发现间接支持了这一假设：既往的压力史会恶化 mTBI 患者的长期预后（van Veldhoven 等，2011），而压力生活事件的发生与抑郁症状的严重程度相关（M?ki 等，2024）。尽管这些发现指向 mTBI 和压力之间的协同作用，但调控这种相互作用的具体分子机制尚未完全阐明。
慢性低度神经炎症，特别是以微胶质细胞激活为中心的促炎反应，被认为是连接脑损伤、压力和抑郁症的常见途径（Shen 等，2025；Zhang 等，2024）。众所周知，mTBI 会触发广泛的神经免疫反应，引发持续数月至数年的炎症级联（Li 等，2021；Smith 等，2023）。同时，medial prefrontal cortex (mPFC) 作为整合情绪和压力反应的关键枢纽，不仅是 mTBI 中公认的脆弱区域（Knapp 等，2025；Shahim 等，2024），还包含对压力信号高度敏感的微胶质细胞（Tynan 等，2010）。将这些独立的证据与“免疫活化”这一新兴概念结合起来，可以提出一个合理的假设：mTBI 可能在 mPFC 微胶质细胞中引发持续的“活化”状态，从而为压力易感性建立细胞基础。然而，仍有一些关键问题尚未解决：是什么分子信号在初始损伤后长期驱动和维持这种“活化”状态？慢性压力又是如何利用和放大这种先存在的脆弱性的？
越来越多的证据表明，mTBI 和慢性压力都可以促进高迁移率组蛋白 1 (HMGB1) 的上调。作为促进微胶质细胞促炎极化的关键损伤相关分子模式（DAMP，Jin 等，2023），HMGB1 可以在神经损伤后长时间存在于细胞外环境中，使其成为驱动 mTBI 后持续微胶质细胞“活化”的有力候选因素。然而，这一假设提出了一个核心悖论：如果 HMGB1 在初始损伤后就已经持续升高，为什么还需要慢性压力的“第二次打击”才能引发明显的抑郁表型？这表明压力的作用不仅仅是简单的叠加。我们假设压力的关键作用不在于进一步增加 HMGB1 信号的数量，而在于调节其下游途径的信号传导效率。为了解决这一假设，我们开发了一种结合 mTBI 和慢性压力的双击动物模型。我们的目标是利用该模型结合靶向基因干预，因果分析特定的分子途径，以解释先前损伤如何产生对后续压力的潜在脆弱性。
动物和伦理批准
共获得了 264 只 12 周大的 C57BL/6J 雄性小鼠（体重：24–26 克），来自湖北省实验动物研究中心（动物生产许可证编号：SCXK(E) 2020-0018）。所有动物均饲养在武汉 Myhalic Biotechnology Co., Ltd. 的特定无病原体（SPF）设施中，处于受控的环境条件下，包括恒定温度（22±2°C）、相对湿度（50%±10%）和 12 小时的明暗周期（光照阶段：06:00–18:00）。
轻度创伤性脑损伤（mTBI）会增加对慢性压力的敏感性，加剧行为缺陷
为了研究 mTBI 是否直接导致抑郁症，我们首先建立了一个重复性 mTBI 模型，并评估了其长期行为效应。在最后一次撞击后的 14 天（亚急性阶段）和 42 天（慢性阶段）进行了评估，使用了一系列测试来测量类似快感缺失的行为（蔗糖偏好测试，SPT）、被动压力应对（尾部悬挂测试，TST）以及与焦虑和抑郁相关的行为。
讨论
mTBI 研究中的一个主要挑战在于其显著的临床异质性与传统临床前模型的简化性质之间的矛盾（Maas 等，2022；Radabaugh 等，2025；Shultz 等，2017）。这些传统范式通常关注损伤本身及其急性后果，建立在“以损伤为中心”的哲学基础上（Ogino 等，2022；Shih 等，2020）。虽然这对于分离特定的病理变化至关重要，但这种方法也有其局限性。
局限性和未来展望
尽管本研究为 mTBI 和压力之间的相互作用提供了坚实的分子框架，但我们也认识到几个局限性，这些局限性也为未来的研究开辟了新的方向。
首先，虽然我们的“mTBI + CUMS”模型成功捕捉到了损伤-环境相互作用的本质，但它本质上是对复杂临床现实的简化。未来的系统研究可以使用“双击矩阵”框架来概念化这种复杂性。
CRediT 作者贡献声明
邱静：撰写——原始草稿、方法学、调查、正式分析、数据管理。
杨光：撰写——审稿与编辑、监督、方法学、正式分析。
蔡静玲：可视化、调查。
陈晨：可视化、调查。
梁世婷：可视化、调查。
黄浩浩：调查。
马连婷：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理、方法学、数据管理、概念化。
资助
本工作得到了
博士后科学研究启动基金、
中央 Theater Command 总医院 [资助编号：BSH031]；以及
国家自然科学基金 [资助编号：82274334 和 82205084] 的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
