靶向GRP94的倍半萜二聚体KGA-1002抗肝癌作用机制研究

　　 　

倍半萜二聚体是一类结构独特的天然产物，通常具有比其单体更强的生物活性。中国科学院昆明植物研究所陈纪军团队致力于蒿属植物中抗肝癌活性倍半萜二聚体的发现、合成与结构优化、作用机制与靶标及创新药物的研究。前期研究中，团队从蒿属植物中发现了一系列结构多样、具有显著体内外抗肝癌活性的倍半萜二聚体，可作用于肝癌发生发展的多个环节与靶点。为解决倍半萜二聚体在植物中含量低、来源受限的瓶颈，团队以仿生Diels-Alder反应为核心策略，构建了倍半萜二聚体的合成方法，完成了lavandiolides H、I?和K等天然产物及系列类天然倍半萜杂二聚体的合成。其中，愈创木烷倍半萜二聚体KGA-1002表现出显著的体外抗肝癌活性（ZL202210376598.9）。

为了揭示KGA-1002的抗肝癌作用靶点及其机制，研究通过DARTS实验和蛋白质谱分析，并结合生物信息学、SPR、Knock down等实验验证，发现其作用靶标为葡萄糖调节蛋白94（Glucose-Regulated Protein 94，GRP94），通过质谱分析和氨基酸突变揭示了Ser106是其共价结合位点。KGA-1002靶向GRP94触发了未折叠蛋白反应（UPR）相关的降解通路，破坏了GRP94与AKT的相互作用，导致AKT降解。AKT的降解诱导了铁死亡并使得其下游底物S期激酶相关蛋白2（S-phase Kinase-associated Protein 2，SKP2）的稳定性降低。AKT和SKP2的受损促进了P21的核内积累，从而进一步诱导HCC细胞凋亡。在动物模型中，KGA-1002（60 mg/kg）显示出显著的体内抗肝癌效果，对肿瘤生长抑制率达到61.6%，且此效应依赖于GRP94。该研究为开发新型抗肝癌药物研究提供了新的候选药物分子。

近日，该研究工作以Guaianolide dimer KGA-1002 targets GRP94 and triggers unfolded protein response-associated degradation of SKP2/AKT axis as a novel antihepatoma agent为题发表在Journal of Advanced Research。中国科学院昆明植物研究所博士研究生李启豪、李天泽副研究员为该论文的共同第一作者，陈纪军研究员为论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目、云南省科技领军人才项目和云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目等项目支持。

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