《IBRO Neuroscience Reports》：Structural remodeling of medium spiny neurons in the tail of the striatum and stress-related behavioral alterations after early handling and adolescent stress in male rats
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本研究针对纹状体尾部（TS）在应激相关行为中的作用机制不明的问题，探讨了早期干预（EH）和青春期社交挫败应激（SD）对雄性大鼠焦虑抑郁样行为及TS区中型多棘神经元（MSNs）树突形态和树突棘密度的影响。结果发现，SD诱发焦虑抑郁样行为并增加树突棘密度，而EH则产生抗焦虑效应并降低棘密度，且能抵抗SD的不利影响。该研究首次揭示了TS是应激相关结构可塑性的关键靶点，为早期干预促进应激韧性提供了神经结构基础。
在神经科学领域，慢性应激是诱发焦虑和抑郁等情感障碍的重要风险因素。传统研究多聚焦于下丘脑、海马、杏仁核等脑区在应激反应中的作用，而对纹状体尤其是其后部延伸区域——纹状体尾部（Tail of the Striatum, TS）的关注相对较少。TS作为整合感觉信息和价值判断的关键节点，在威胁反应中扮演重要角色，但其对应激的易感性及结构可塑性尚未明确。同时，生命早期经历，如母婴分离（早期干预，Early Handling, EH）被认为能调控个体后续对应激的韧性，但其神经机制，特别是对TS的影响，仍有待揭示。
为探究上述问题，研究人员在《IBRO Neuroscience Reports》上发表论文，以雄性Wistar大鼠为模型，系统研究了早期干预（EH）、青春期晚期慢性社交挫败应激（Social Defeat Stress, SD）及其联合作用（EH-SD）对焦虑抑郁样行为以及TS区中型多棘神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs）树突形态和树突棘密度的影响。
研究采用的主要技术方法包括：早期干预（出生后第1-21天每日短暂分离幼鼠）、社交挫败应激（青春期第56-59天采用居住者-入侵者范式）、行为学测试（高架十字迷宫评估焦虑样行为、强迫游泳测试评估抑郁样行为）、高尔基-科克斯（Golgi-Cox）染色结合神经元形态定量分析（使用NeuronJ、NeuronStudio、Bonfire脚本分析树突分支、长度、Sholl分析及树突棘密度和形态），以及统计学分析（嵌套方差分析等）。
3.1. 高架十字迷宫
结果显示，EH组大鼠在开放臂停留时间百分比和进入开放臂次数比例均显著高于对照组，表现出抗焦虑效应。相反，SD组大鼠这两个指标均显著降低，呈现焦虑样行为。而EH-SD组的行为与对照组和EH组无显著差异，且显著优于SD组，表明EH能有效抵抗SD诱导的焦虑样行为（图3）。
3.2. 强迫游泳测试
SD组大鼠在水中的不动时间显著长于对照组和EH组，表现出抑郁样行为。EH-SD组的不动时间与对照组和EH组无显著差异，且显著短于SD组，再次证实EH对SD诱导的抑郁样行为具有保护作用（图4）。
3.3. 肾上腺重量
虽然各组间绝对肾上腺重量无显著差异，但EH和EH-SD组大鼠的体重显著高于对照组和SD组。相对肾上腺重量（肾上腺重/体重）在EH和EH-SD组有降低趋势，提示HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）轴活性可能受到调控（图5）。
3.4. 纹状体尾部MSNs形态及树突棘密度
神经元形态分析表明，EH和EH-SD组MSNs的平均树突过程长度显著长于对照组，但树突分支点数、总树突长度及Sholl分析结果无显著组间差异（图7）。树突棘密度分析显示，SD组MSNs的总树突棘密度以及蘑菇状棘密度显著高于对照组和EH组。相反，EH组的总树突棘密度和蘑菇状棘密度显著低于对照组。EH-SD组的棘密度与对照组和EH组无差异，且显著低于SD组，说明EH阻止了SD诱导的棘密度增加（图8）。进一步估算每个MSN神经元的总树突棘数量，各组间无显著差异，提示神经元可能通过协调树突长度和棘密度的变化（如EH组树突更长但棘密度更低）来维持总兴奋性输入数量的相对稳定。
研究结论表明，青春期社交挫败应激会诱发焦虑和抑郁样行为，并伴随TS区MSNs树突棘密度的增加，这可能增强了神经元的兴奋性输入，进而放大应激相关感觉信息的处理。而早期干预不仅能促进行为层面的应激韧性，还诱导了TS区MSNs的结构适应性变化，包括树突过程的延长和树突棘密度的降低，特别是可塑性相关的薄棘的减少。这种结构重塑可能有助于稳定神经环路功能，缓冲后续严重应激的负面影响。该研究首次揭示了TS是应激诱导结构可塑性的重要脑区，将MSNs的形态学改变与应激的易感性或韧性联系起来，为理解早期经历如何塑造大脑环路以影响终生应激反应提供了新的见解。研究的局限性在于未能区分D1和D2受体亚型的MSNs，未来研究需明确不同MSN亚型在应激反应中的特异性角色。
