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本综述系统阐述了急性缺血性卒中（AIS）血液生物标志物的最新研究进展，涵盖其在卒中分诊（如GFAP、D-二聚体用于区分AIS/ICH和LVO检测）、病因判定（如BNP/NT-proBNP、MR-proANP识别心源性卒中）、复发风险分层（如IL-6/CRP、cfDNA关联炎症与血栓机制）及预后评估（如Copeptin、NfL预测功能结局）等多方面的临床应用潜力，为卒中精准诊疗提供了新视角。
引言
尽管针对急性缺血性卒中（AIS）的众多血液生物标志物已得到广泛研究，但目前尚未有生物标志物成功应用于常规临床实践。本综述旨在批判性且前瞻性地概述生物标志物研究的最新进展，重点探讨其临床应用转化的关键局限性与潜在价值。
用于支持卒中诊断的生物标志物
快速准确的诊断对于确保卒中患者获得最佳治疗至关重要。首先，必须区分AIS与颅内出血（ICH），因为两者的治疗策略根本不同。其次，需识别大血管闭塞（LVO）并将其与非LVO病例区分开来，以便及时将患者转运至具备血栓切除术能力的综合卒中中心。床旁检测（POCT）设备在院前环境中潜力巨大，可显著缩短再灌注时间，从而改善AIS后功能结局。
在区分AIS与ICH方面，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是最有前景的标志物之一。ICH患者通常表现出更高的GFAP水平。症状出现后3小时测量GFAP的敏感性和特异性分别为73%和97%。生物标志物组合也被探索，例如包含视黄醇结合蛋白4（RBP-4）、N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）和GFAP的组合在AIS检测中特异性达到100%。
在LVO检测方面，早期D-二聚体水平被确定为LVO的独立预测因子。将高D-二聚体水平与美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分>10结合，特异性高达93%。联合检测GFAP和D-二聚体对LVO具有高精度（敏感性71%，特异性91%）。最近，这两种生物标志物的诊断阈值已通过POCT得到进一步验证。
现有研究之间的比较存在挑战，包括参考组差异、采样时间点可变性、样本量小以及缺乏标准化报告。在临床实施之前需要更多的验证研究。
用于识别潜在卒中病因的生物标志物
识别卒中的潜在病因对于优化二级预防至关重要。然而，高达三分之一的AIS患者根据急性卒中治疗低分子肝素试验（TOAST）标准被归类为病因不明或不明来源的栓塞性卒中（ESUS）。试验未显示口服抗凝药（OAC）在ESUS中普遍优于阿司匹林，凸显了更准确归因的必要性。血液生物标志物有望揭示潜在的卒中机制和相关风险因素，其中利用钠尿肽生物标志物检测心源性卒中（CES）病因已取得显著进展。
B型钠尿肽（BNP）主要在心室心肌中合成，而心房钠尿肽（ANP）在心房中产生。两者均以激素原（如NT-proBNP）和活性形式（ANP, BNP）循环，并响应心肌牵张而分泌。一项荟萃分析比较了BNP和NT-proBNP对AIS后隐匿性心房颤动（AF）的预测价值。NT-proBNP显示出更优的诊断准确性，可能归因于其更长的半衰期，有利于检测阵发性AF。ΔLog BNP显示出与AF的更强关联。中段心房钠尿肽前体（MR-proANP）半衰期更长，更易于可靠测量，可用于识别新诊断AF风险患者、指导延长监测决策以及评估复发风险。最近发表的系统综述和荟萃分析结果强调了其预测能力，显示对识别CES具有中度至高度判别能力，并显著提高了临床模型的诊断价值。
钠尿肽不仅有助于诊断CES，还可能有助于指导具有高心源性栓塞风险和心房心肌病迹象的患者的OAC治疗。ARCADIA试验在伴有心房心肌病（NT-proBNP >250 pg/ml）的ESUS患者中比较阿哌沙班与阿司匹林，结果显示阿哌沙班未优于阿司匹林。可能的原因包括随机化延迟（卒中后最长两个月）和NT-proBNP截断值较低，纳入了无显著心房心肌病的患者。因此，ARCADIA试验可能未能澄清显著升高的钠尿肽是否证明抗凝治疗合理。目前正在进行中的MOSES试验（NCT03961334）使用MR-proANP，在7天内随机分组患者，并以一种务实的方法仅根据生物标志物水平选择患者。
不仅心脏生物标志物与CES相关。内皮生物标志物如对称二甲基精氨酸（SDMA）与AF检出率以及左心房容积指数（心房心肌病的标志物）独立相关，因此可作为指导心脏监测持续时间甚至抗凝治疗的额外标志物。
然而，首次缺血性卒中的病因可能与后续事件的原因不同。复发性卒中可能由其他机制引起，凸显了考虑竞争风险的必要性。
卒中复发和并发症的生物标志物
AIS患者发生复发性血管事件以及其他严重影响总体预后的严重并发症的风险很高。生物标志物有潜力显著促进这些风险的分层，从而识别出可能受益于强化监测甚至早期预防措施的患者。
卒中复发生物标志物
特定的循环生物标志物不仅可用于复发性血管事件的风险分层，还可作为实际的治疗靶点。这尤其涉及卒中病理生理学核心的炎症介质。炎症和血栓形成机制通过免疫血栓形成相互作用，例如中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）构成了免疫激活和凝块形成之间的联系。NETs由细胞游离DNA（cfDNA）、组蛋白和蛋白质组成，促进血栓形成并在脑血栓中常见。循环NET标志物如cfDNA和髓过氧化物酶-组蛋白复合物与血栓NET含量相关，表明其在评估血栓形成机制方面具有潜力。此外，最近的转化工作证据表明，卒中期间释放的cfDNA激活动脉粥样硬化斑块中的AIM2炎性体，随后导致斑块不稳定并增加复发风险。有趣的是，在实验环境中，使用脱氧核糖核酸酶（DNase）靶向cfDNA被证明有益于降低复发风险。
白细胞介素（IL）-1β–IL-6–C反应蛋白（CRP）轴是卒中病理生理学的核心，并已被证明与复发性卒中相关，不仅限于动脉粥样硬化血栓性事件。抗炎药物如卡那单抗和秋水仙碱通过分别靶向涉及IL-1β和NLRP3炎性体的炎症通路，在血管事件预防中显示出潜力。监测IL-1β–IL-6–CRP可以优化患者选择和治疗监测，正如最近在CONVINCE试验的一项亚分析中所显示。
正在进行的临床试验正在探索通过IL-6抑制（ziltivekimab）和DNase治疗（Dornase Alfa）进行二级预防。此外，大规模协作生物标志物队列将在未来几年有助于识别全新的分子靶点。
卒中相关感染预测生物标志物
卒中相关感染（SAI）显著恶化卒中后功能结局并增加死亡风险。对卒中患者普遍应用抗生素并未证明成功，因此改进风险分层极为必要。
SAI是免疫抑制的结果，其特征是快速淋巴细胞减少、T细胞功能受损、向TH2反应转变以及先天免疫机制功能障碍。这些机制 consequently 损害抗菌防御并易导致感染，特别是卒中相关性肺炎（SAP）和尿路感染（UTI）。
在预测SAI的循环分子生物标志物中，CRP和IL-6是研究最广泛的。卒中后早期CRP和IL-6水平与SAI独立相关，特别是与结局相关的下呼吸道感染相关。同样，抗炎细胞因子IL-10被证明可预测后续全身性感染，且独立于卒中严重程度和脑损伤范围。
和肽素已被确定为预测各种卒中后并发症（包括SAI）的稳健生物标志物，可能支持临床实践中的决策。最近，血清淀粉样蛋白A已成为SAI的另一个独立预测因子。
在超急性期，与未发生SAI的患者相比，后来发生SAI的血栓切除术患者内源性DNase活性（降解cfDNA）降低。这一发现特别有趣，因为DNase可作为重组药物使用，并且目前正在作为改善卒中再灌注和二级预防的治疗方法进行测试。
中性粒细胞功能受损，特别是吞噬作用和氧化爆发减弱，已被证明可独立于临床风险因素和卒中严重程度预测SAI的发生。类似地，卒中后第二天测量的较低CD4+T细胞计数可能作为SAI的早期指标。
尽管目前尚无单一生物标志物达到常规使用所需的足够预测准确性，但将生物标志物组合与既定的临床风险因素整合，可能改进高危患者的早期识别，支持针对性预防，减少不必要的抗生素使用，并改善结局。在广泛应用于临床实践之前，对此类生物标志物指导策略的前瞻性验证和标准化仍然至关重要。
心脏损伤生物标志物
AIS患者心肌损伤的风险很高。心肌肌钙蛋白（cTnI, cTnT）是卒中急性期检测心脏损伤和心肌梗死的主要生物标志物。有趣的是，卒中后肌钙蛋白浓度的时间动态变化并不暗示心肌梗死，因此不反映心肌损伤的类型。
卒中结局预测生物标志物
AIS后的预后主要取决于年龄、基线严重程度、病变部位和早期并发症。特定的血液生物标志物可以在早期病程中细化这些估计，但解释时需注意采样时间、再灌注状态、既存合并症和卒中亚型。
心脑应激标志物
在常规标志物中，钠尿肽与死亡率的关系最为一致。如上所述，这些生物标志物在CES中经常升高，CES是一种与较高卒中严重度和较差长期生存率相关的亚型。因此，一旦考虑了病因学，与90天功能独立的明显关联就会减弱。在实践中，这些肽可用于长期风险分层和二级预防，但对由病变部位和早期并发症驱动的短期决策增加甚少。
和肽素是加压素释放的稳定替代物，捕获了早期神经体液应激反应。在24-72小时内测量时，较高浓度与较差的功能结局、早期死亡率以及并发症（肺炎、恶性水肿、癫痫发作）复合终点相关。这些关联通常在调整年龄和卒中严重程度后仍然存在，并且将和肽素加入预后模型可提高仅基于临床变量的性能。在目前研究的生物标志物中，和肽素脱颖而出，是最有希望显著改进超急性期床边风险评估的标志物之一，支持关于延长监测和早期吞咽评估的决策。
炎症生物标志物
在炎症信号中，IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α） consistently 与不良结局相关。趋化因子如CXCL10和MCP-1也与较差的结局相关，尽管研究结果存在异质性，并且测定方法未标准化用于常规预后。 Fractalkine（CX3CL1）的水平与此类别的其他标志物呈负相关，可能反映了其抗炎和脑保护特性。相比之下，甘露糖结合凝集素和降钙素原难以解释，除非明确排除感染，因为其明显效应通常反映早期脓毒症生物学。
脑损伤和突触生物标志物
神经丝轻链（NfL）随着轴索损伤而释放。其浓度在AIS中高于短暂性脑缺血发作（TIA）或对照组，并且与临床严重程度和梗死负荷相关。对于结局预测，第3-7天采样比入院时更具信息性：在此时间窗内较高的值与较差的90天功能结局和增加的死亡率相关。连续测试还可以识别出血性转化或进行性白质损伤风险的患者，并为监测强度和随访护理提供信息。
脑源性tau（BD-tau）是一种中枢神经系统特异性tau亚型，在神经元中富集，是该领域新兴的生物标志物，在AIS后24小时内迅速升高，反映了早期梗死进展。在24小时，BD-tau水平可以对90天功能结局进行分层，在几个队列中其表现与已建立的标志物相当。
β-突触核蛋白是突触损伤的循环标志物，与功能结局有良好的关联，并且似乎比许多常规标志物受全身合并症的影响更小。早期升高可能补充轴索（NfL）和神经元（BD-tau）水平，提供更细致的实质损伤图像。
脑再灌注生物标志物
在再灌注治疗之前或之后测量的生物标志物有助于了解再通的成功、出血风险、可能限制治疗效果的机制，并提供治疗靶点。
S100B在48-72小时达到峰值，反映了随访影像上的梗死 demarcation。在血栓切除术队列中，当大的灌注缺损被挽救时，其水平仍然较低，而尽管血管造影成功但仍升高则可能表明再灌注无效或围手术期损伤。相应地，S100B被证明与AIS后症状性脑水肿和颅内出血独立相关。从入院到24小时，BD-tau的围手术期升高同样提示再灌注无效，可能补充基于S100B的预测。
在最初24小时内测量，GFAP可能支持再灌注后早期安全性评估：较高的值引起对出血并发症的担忧，而较低的值，结合临床和影像学发现，可以支持活动度和抗血栓决策。基质金属蛋白酶9（MMP-9）是血脑屏障（BBB）破坏的既定介质，在早期采样并结合临床背景评估时，可进一步细化基线和再灌注后的出血和水肿风险。
血栓炎症和内皮功能障碍
低ADAMTS-13活性和高血管性血友病因子（vWF）表明内皮失调和促血栓形成环境，并且与接受静脉溶栓或机械血栓切除术的患者较差结局相关，暗示vWF–ADAMTS-13–血小板轴作为潜在治疗靶点。升高的cfDNA与血栓切除术后较差的结局和较高的死亡率独立相关。如上所述，cfDNA在这方面不仅是预后生物标志物，也是可以使用重组DNase解决的治疗靶点。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是另一种典型的损伤相关分子模式，连接早期无菌性炎症和BBB损伤（与溶栓相关出血相关）与后期神经血管重塑和动脉粥样硬化形成，使其成为再灌注后护理中的风险标志物和候选治疗靶点。
结论
为了实现这些及新型生物标志物的转化潜力，未来的研究应侧重于 harmonized 多中心研究、严格验证、跨组学和多维平台的数据整合，以及生物标志物如何指导个性化治疗策略的针对性评估。最终，血液生物标志物有望通过实现更早、更精确和量身定制的方法来改变卒中的诊断和治疗。
