《Frontiers in Oncology》：Sex-divergent anatomic system concordance in second primary malignant neoplasms: a large-scale analysis
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本综述基于918例第二原发癌（SPCs）患者数据，系统揭示了SPCs在流行病学特征、系统分布及关联模式上存在显著的性别差异。研究发现“解剖系统一致性”（即原发癌与SPCs发生于同一器官系统）是SPCs发生的核心特征（52.4%），并确立了男性以“消化→消化”、女性以“呼吸→呼吸”和“生殖→生殖”为代表的性别特异性高风险模式。此外，研究还发现第二原发肺癌的病理类型（如腺癌、鳞癌）分布存在显著性别差异（P < 0.05）。这些发现为制定基于性别和原发癌类型的分层监测策略提供了重要依据。
1 引言
随着医疗技术的进步、癌症患者生存期的延长以及影像诊断技术的广泛应用，第二原发癌（SPCs）的检出率逐年升高，已成为临床肿瘤学关注的重要问题。SPCs指的是在同一患者不同时间、不同部位发生的第二个独立的原发性恶性肿瘤。其发病机制复杂，可能涉及遗传因素、共同的致癌物暴露（如吸烟、饮酒、环境污染）、治疗相关致癌风险（如放疗毒性、化疗）以及生理结构差异等多种因素。
目前关于SPCs的研究多集中于单一癌种组合或小样本分析，缺乏对大样本患者队列的临床特征、性别差异及癌种关联模式的系统性探讨。由于生理结构、激素水平及生活习惯（如男性吸烟饮酒率较高，女性生殖系统疾病特有风险等）的差异，多原发癌的分布特征和模式可能在两性间存在显著不同。此外，明确原发癌与SPCs的关联模式，特别是同一系统内癌变的倾向性，对于制定个体化监测策略、实现SPCs的早期发现至关重要。另外，肺癌作为常见的SPCs类型，其病理类型（如腺癌、鳞癌）存在性别差异，这可能反映了不同致病机制的影响，并指导治疗选择。
2 材料与方法
2.1 研究人群
本研究纳入了2019年5月至2025年5月期间在河北医科大学附属河北省人民医院和河北医科大学第四医院住院诊断为SPCs的918例患者。纳入标准包括：1）既往有恶性肿瘤病理诊断史，后续又经病理诊断为SPCs的患者；2）排除转移癌、复发癌及肿瘤侵袭所致多部位病变；3）临床资料完整；4）获得患者书面知情同意。排除标准包括：1）有超过两种原发性恶性肿瘤病史的患者；2）同时诊断的同癌种多灶性病变。
2.2 数据预处理
临床数据从两家医院的电子病历系统中提取，初始涉及5378条与SPCs相关的患者记录，经排除重复住院后，最终918例独特患者纳入分析。原始数据经过清洗、整理和编码过程。主要变量包括三类：基本人口学信息、原发癌相关指标以及SPCs相关指标。变量定义参考了国际疾病分类肿瘤学专辑第三版（ICD-O-3）。“同一系统”定义为原发癌和SPCs均属于同一解剖系统。SPCs的定义采用美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）指南。
2.3 统计分析
数据处理和统计分析使用Python 3.9和SPSS 26.0软件进行。分类数据以计数（n）和百分比（%）表示。采用频数分析描述患者基本特征以及原发癌和SPCs的系统、类型分布。采用卡方检验分析SPCs为肺癌的病理类型的性别差异。采用列联表分析探讨原发癌与SPCs的癌种组合模式，并计算同系统发生的比例。显著性水平设定为α=0.05。
2.4 可视化方法
使用Matplotlib 3.7生成条形图（显示按性别分层的原发癌和SPCs的系统及类型分布）和饼图（显示原发癌和SPCs同系统与不同系统发生的比例），以直观呈现数据分布特征。
3 结果
3.1 按性别分组的基本特征
性别分布：男性约占49.6%（n = 455），女性占50.4%（n = 463），显示性别分布大致平衡（χ2 = 0.143, P = 0.705）。
3.2 按性别分层的原发癌类型和系统分布
3.2.1 原发癌系统分布（总体）
在原发癌的总体统计中，呼吸系统位列第一（298例），消化系统紧随其后（252例），生殖系统第三（161例），泌尿系统和内分泌系统分别第四和第五（83例和64例）。
3.2.2 按性别分层的原发癌系统分布
女性：呼吸系统位列第一（159例），生殖系统第二（156例），消化系统（65例）、内分泌系统（45例）和泌尿系统（20例）分列第三至第五。
男性：消化系统原发癌数量最高（187例），呼吸系统第二（139例），泌尿系统（63例）、头颈部肿瘤（26例）和内分泌系统（19例）分列第三至第五。
3.2.3 原发癌具体类型分布
前五位原发癌类型为：肺癌（298例）、乳腺癌（117例）、结直肠癌（85例）、甲状腺癌（60例）、食管癌（54例）。
3.2.4 按性别分层的原发癌具体类型
女性：肺癌（159例）、乳腺癌（115例）、甲状腺癌（45例）、结直肠癌（27例）、宫颈癌（18例）。
男性：肺癌（139例）、结直肠癌（58例）、食管癌（41例）、胃癌（28例）、前列腺癌（24例）。
3.3 按性别分层的第二原发癌类型和系统分布
3.3.1 第二原发癌系统分布（总体）
在SPCs系统中，呼吸系统同样占据首位（369例），显著高于其他系统。消化系统第二（266例），生殖系统（98例）、内分泌系统（64例）和泌尿系统（57例）分列第三至第五。
3.3.2 按性别分层的第二原发癌系统分布
女性：呼吸系统位列第一（198例），生殖系统和消化系统分列第二和第三（97例和84例），内分泌系统和泌尿系统分列第四和第五（45例和13例）。
男性：消化系统位列第一（182例），呼吸系统紧随其后（171例），泌尿系统（44例）、内分泌系统（19例）和头颈部肿瘤（15例）分列第三至第五。
3.3.3 第二原发癌具体类型分布
前五位SPCs类型（总体）为：肺癌（369例）、结直肠癌（108例）、乳腺癌（75例）、甲状腺癌（61例）、胃癌（44例）。
3.3.4 按性别分层的第二原发癌具体类型
女性：肺癌（198例）、乳腺癌（74例）、甲状腺癌（44例）、结直肠癌（39例）、卵巢癌（13例）。
男性：肺癌（171例）、结直肠癌（69例）、胃癌（31例）、食管癌（27例）、肝癌（18例）。
3.4 原发癌与第二原发癌的关联分析
3.4.1 常见癌种组合模式
按系统（总体），前三位组合模式为：呼吸系统→呼吸系统（222例）；消化系统→消化系统（147例）；生殖系统→生殖系统（60例）。其次是消化系统→呼吸系统（54例）；生殖系统→呼吸系统（41例）；呼吸系统→消化系统（36例）。这表明原发癌与SPCs之间存在高度的系统一致性。
3.4.2 同系统与不同系统发生的计数统计
SPCs发生在与原发癌相同器官系统内的情况（481例，52.4%）在统计学上显著多于发生在不同系统的情况（437例，47.6%；二项式检验，P = 0.047）。
3.4.3 按性别分层的最常见癌种组合模式
男性常见组合为：消化→消化（114例）；呼吸→呼吸（97例）；消化→呼吸（38例）。
女性常见组合为：呼吸→呼吸（125例）；生殖→生殖（59例）；生殖→呼吸（39例）。
分布表显示，当呼吸系统是原发癌部位时，同样发生在呼吸系统的SPCs数量女性（125.0）远高于男性（97.0）。相反，当消化系统是原发癌部位时，同样发生在消化系统的SPCs数量男性（114.0）显著高于女性（33.0）。关于生殖系统，原发癌和SPCs均发生在生殖系统内的病例数女性（59.0）远高于男性（1.0）。
3.5 亚组分析
在SPCs为肺癌的患者中，病理类型分布存在性别差异。例如，腺癌的数量女性（170例）显著高于男性（101例），而鳞状细胞癌的数量男性（53例）高于女性（12例）。卡方检验（χ2 = 28.735, P < 0.001）表明第二原发肺癌的病理类型在性别间存在统计学显著差异。当原发癌为乳腺癌时，最常见的SPCs仍是乳腺癌（37例）。当原发癌为食管癌时，最常见的SPCs是肺癌（13例）。对于原发膀胱癌患者，最常见的SPCs是结直肠癌（5例）。总体而言，常见SPCs的类型和数量分布因原发癌类型的不同而有显著差异。
4 讨论
本研究在918例SPCs患者中发现性别分布近乎相等（男性49.6%；女性50.4%），这与一些先前报告一致，表明女性多原发恶性肿瘤（MPMNs）的检出率略高。这可能与女性平均预期寿命更长、乳腺癌和甲状腺癌等激素敏感器官癌的筛查率较高，以及遗传易感性、激素水平和生活方式因素的相互作用有关。
在整体分布模式的基础上，本研究发现原发癌和SPCs均主要分布在呼吸系统和消化系统，凸显了它们在致癌过程中的核心作用。这与这些系统的生理功能及其对致癌物的暴露密切相关。进一步按性别分层揭示了不同的关联模式。女性在呼吸系统（原发：159；SPCs：198）和生殖系统（原发：156；SPCs：97）的癌变比例显著高于男性。相反，男性显示出消化系统肿瘤（原发：187；SPCs：182）的优势，这与生活方式因素密切相关。
就具体癌种而言，肺癌、乳腺癌和结直肠癌在原发癌和SPCs中均稳居前三。肺癌作为高发的原发癌和SPCs，与吸烟、空气污染等普遍风险因素相关。乳腺癌作为一种高度流行的女性特异性癌症，仍然是第三常见的SPCs，表明乳腺癌幸存者需要长期监测乳房和其他部位的新发肿瘤。
本研究明确将“同系统延续”确定为MPMNs关联的核心特征，52.4%的患者其SPCs发生在与原发癌相同的器官系统内，略高于不同系统发生的情况。常见组合为呼吸→呼吸、消化→消化和生殖→生殖。呼吸→呼吸（222例）是最常见的组合，其中肺→肺占主导地位。消化→消化组合（147例）中，结直肠→胃和胃→结直肠癌相对常见。生殖→生殖组合（60例）主要见于女性（59例），主要涉及乳腺→卵巢和乳腺→宫颈癌模式。
在SPCs为肺癌的患者中，腺癌的比例女性（170例）显著高于男性（101例），而鳞状细胞癌的比例男性（53例）高于女性（12例）。这与肺癌病理学性别差异的既定共识一致。
总之，本系统分析表明，在该队列中SPCs的发病率无性别差异。然而，癌种的系统和类型分布表现出性别特异性模式，反映了生理和风险暴露的差异。在系统层面，呼吸系统和消化系统是MPMNs的核心部位，但存在显著的性别差异。在癌种关联模式上，“系统一致性”特征突出，并存在明显的性别特异性主导关联：男性主要表现为“消化→消化”，其次是“呼吸→呼吸”；女性主要表现为“呼吸→呼吸”和“生殖→生殖”。在SPCs为肺癌的亚组中，病理类型的性别差异具有临床价值。
基于本研究确定的遗传和临床特征，建议为癌症幸存者制定个体化的筛查和监测方案，以提高继发性恶性肿瘤的早期检出率并优化临床结局。
5 研究局限性与未来方向
这项双中心回顾性分析尽管样本量较大，但仍可能存在选择偏倚。数据来源可能存在局限性，样本的代表性可能不够广泛。这项系统层面的分析是探索性和描述性的，相对于同一系统内癌种的异质性病因，可能缺乏足够的细节和流行病学意义。未来的研究应开展多中心前瞻性研究，整合基因组学和流行病学数据，以进一步阐明SPCs的致病因素和分子机制，为精准防治提供更有力的证据。
