《Frontiers in Endocrinology》：Risk factors and clinical implications of thyroxine replacement therapy on major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes: a retrospective cohort study
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本综述通过回顾性队列研究探讨了甲状腺素替代治疗对2型糖尿病（T2DM）患者主要不良心血管事件（MACE）的影响，发现传统心血管风险因素（如肾功能不全、高血压、微血管并发症等）仍是MACE的独立预测因子，而甲状腺功能指标（TSH、free T4）与MACE无显著关联，为糖尿病合并甲状腺功能异常患者的个体化管理提供了临床依据。
背景
心血管疾病（CVD）是全球发病和死亡的主要原因，血脂异常（如低密度脂蛋白胆固醇LDL-C升高、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C降低）是动脉粥样硬化的关键风险因素。此外，高血压、糖尿病（DM）、肥胖和吸烟等也是CVD的常见风险因素。外周动脉疾病（PAD）作为动脉粥样硬化性疾病之一，对心脑血管缺血事件也有重要影响。甲状腺通过调节血脂代谢、血压、血管功能和血管生成参与心血管稳态，甲状腺功能异常（如甲减或甲亢）会显著改变血脂谱：甲减患者LDL-C、甘油三酯（TG）和总胆固醇水平升高，HDL-C降低，可能增加动脉粥样硬化风险；而甲亢则与LDL-C和总胆固醇降低相关。虽然甲状腺激素替代疗法广泛用于甲减治疗，但其在糖尿病患者中的效果研究较少。部分研究表明该疗法可能改善DM患者的血脂谱，但即使TSH恢复正常，LDL-C和总胆固醇水平仍高于甲状腺功能正常者。此外，甲状腺激素替代治疗对DM患者主要不良心血管事件（MACE）的影响尚不明确。
材料与方法
本研究基于长庚研究数据库（CGRD）2008年至2017年的纵向索赔数据，纳入使用甲状腺素的2型糖尿病患者。主要结局为MACE（非致死性心肌梗死、卒中或心衰住院）的发生，次要结局为MACE组与非MACE组间的风险因素差异。通过倾向评分匹配（1:1）平衡性别、年龄和甲状腺素使用时间后，每组各416例患者。收集生化指标（如肌酐、HbA1c、eGFR、TSH、free T4、血脂等）和用药史（如ACEi/ARB、他汀类药物等），采用统计方法（如t检验、卡方检验、Logistic回归、ROC曲线）分析数据。
结果
人口学特征显示，因继发性甲减使用甲状腺素的患者年龄较大（65.48岁），而甲亢抑制与补充治疗组女性比例较高（95.83%）。原发性或继发性甲减患者肾功能较差（eGFR较低），且糖尿病微血管并发症、ACEi/ARB和利尿剂使用比例更高。相关性分析表明，free T4与HDL呈弱正相关（相关系数0.131，p=0.022），TSH与LDL呈弱正相关（0.124，p=0.016），与HDL呈负相关（-0.157，p=0.003）。亚组分析发现，肾功能不全（eGFR<45 ml/min/1.73 m2）、高血压、糖尿病微血管病变、终末期肾病（ESRD）、冠心病（CHD）、心衰、脑血管意外（CVA）和糖尿病足感染是MACE的显著风险因素，而PAD和下肢截肢（LEA）无显著关联。ROC曲线分析显示，TSH、free T4和LDL预测MACE的曲线下面积（AUC）均接近0.5（0.4949、0.5528、0.5285），未找到最佳截断值。
讨论
本研究未发现甲状腺功能指标（TSH、free T4）与MACE的显著关联，但传统心血管风险因素在甲状腺素治疗人群中仍保持预测价值。甲状腺激素通过调节基因表达、胆汁酸流动和产热作用影响脂代谢，但糖尿病患者的甲状腺激素紊乱可能削弱这些效应。与既往研究一致，甲减与血脂异常相关，但甲状腺素治疗未能完全逆转风险。PAD与MACE无显著关联，可能与样本量小或血管病变的慢性炎症抵消甲状腺素保护作用有关。研究局限性包括回顾性设计、数据缺失、未调整BMI和吸烟等混杂因素，以及无法追踪剂量依从性。未来需前瞻性研究验证。
结论
在接受甲状腺素治疗的2型糖尿病患者中，甲状腺功能指标与MACE无强关联，但肾功能不全、高血压、糖尿病微血管病变、ESRD、CHD、心衰、CVA和糖尿病足感染显著增加MACE风险，PAD则非独立风险因素。
