《Frontiers in Endocrinology》：Dynamic trajectories of the triglyceride-glucose index link to all-cause hospital mortality in patients with hypertension and kidney failure: a multicenter study
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本综述创新性地揭示了高血压合并肾衰竭（KF）患者住院期间甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数的动态轨迹与全因住院死亡率之间的显著关联。研究通过K-means聚类识别出快速升高、快速降低、持续高水平和稳定低水平四种TyG轨迹模式，并引入时间加权平均TyG（WATyG）新指标量化累积代谢暴露。结果表明，快速升高和持续高TyG轨迹患者死亡率显著更高，且WATyG与死亡风险呈线性正相关。这一发现为高危人群的代谢风险分层提供了可操作的临床洞察，强调了纵向TyG监测在优化临床决策中的潜在价值。
引言
慢性肾脏病（CKD）是全球性的健康挑战，影响超过8.5亿人，其中高血压作为心血管疾病和肾衰竭（KF）的关键危险因素，约50%的CKD患者共存此症。高血压与肾功能损害形成双向恶性循环，协同增加心血管风险和全因死亡率，尤其在晚期CKD阶段。胰岛素抵抗（IR）作为代谢综合征的核心特征和心肾综合征的驱动因素，是本研究关注的焦点。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数，源自空腹甘油三酯（TG）和空腹血糖（FBG），是IR的实用替代指标，其在代谢紊乱人群中的预后价值已得到广泛探索。然而，既往研究多基于单时间点TyG测量，忽视了住院期间纵向轨迹的变化。本研究旨在探讨高血压合并KF患者TyG指数的动态轨迹及其与全因住院死亡率的关联。
方法
研究采用多中心观察性回顾性设计，利用MIMIC-IV数据库和中国某三级医院私有数据集，筛选诊断为高血压和KF的患者。最终纳入MIMIC-IV 2,038例和私有数据集1,266例患者，排除住院期间TyG测量次数少于2次者。通过每日记录的TG和FBG计算TyG指数（公式：ln[TG (mg/dL) × FBG (mg/dL)/2]）。采用K-means聚类和肘部法则将患者分为四种TyG轨迹集群。为量化累积代谢暴露，创新性地提出了时间加权平均TyG（WATyG）指标，其计算公式为：WATyG = [∑i=1n-1((TyGi+ TyGi+1)/2) ? (Di+1- Di)] / (Dn- D1)，其中n为测量次数，D为时间点。提取基线临床特征，包括人口统计学、14种合并症（如糖尿病肾病[DKD]、心血管-肾脏-代谢综合征[CRMS]等）、4类药物（降压药、抗血小板药、降糖药、调脂药）及18项实验室指标。采用多变量逻辑回归模型、限制性立方样条（RCS）模型和亚组分析探讨TyG动态与死亡率的关联。
结果
人口统计学与TyG轨迹特征
在MIMIC-IV数据集中，患者中位年龄64岁，男性占62.95%，住院死亡率为28.41%；私有数据集中，中位年龄74岁，男性占63.67%，死亡率为7.03%。聚类分析识别出四种TyG轨迹：集群1（快速升高组）TyG中位数从8.78升至9.90；集群2（快速降低组）从10.65降至9.11；集群3（持续高组）保持高位（10.04至10.01）；集群4（稳定低组）轻微下降（8.93至8.90）。私有数据集显示出相似模式。集群1和3的死亡率显著高于集群2和4（MIMIC-IV：38.78%/35.03% vs. 22.59%/22.68%；私有数据集：18.47%/7.59% vs. 5.52%/4.03%）。集群1、2和3的合并症患病率（如DKD、CRMS、高脂血症、糖尿病、COPD）均高于集群4。实验室指标显示，集群2和3的TG、FBG水平较高，且与电解质紊乱相关。降糖药（尤其是胰岛素）、调脂药和袢利尿剂的使用在集群2和3中更常见。
TyG轨迹、WATyG与死亡率的关联
在多变量调整模型（包含药物调整）中，以集群1为参照，MIMIC-IV数据集中集群2（OR 0.546）和集群4（OR 0.492）的死亡风险显著降低，集群3无显著差异。连续型WATyG与死亡风险独立相关（OR 1.505）。按WATyG四分位数分析，Q4（最高四分位）相对于Q1（最低四分位）的死亡风险在MIMIC-IV中OR为2.554，在私有数据集中OR为2.483。RCS分析显示WATyG与死亡率存在线性关联（非线性P > 0.05）。亚组分析表明，TyG轨迹和WATyG与死亡率的关联在年龄、呼吸衰竭等亚组中存在交互作用，但在CRMS、DKD等关键亚组中保持一致，证实了其稳健性。
讨论
TyG轨迹模式的预后机制
不同TyG轨迹的预后差异可能源于甘油三酯代谢的分子改变。集群1（快速升高）可能反映脂蛋白脂肪酶（LPL）介导的甘油三酯清除进行性失调或血管生成素样蛋白（ANGPTL3/4/8）表达升高，促进致动脉粥样硬化脂蛋白积累。集群2（快速降低）可能表明对降糖/调脂药物的有效反应，LPL活性改善。集群3（持续高）可能提示持续的胰岛素抵抗和载脂蛋白（Apo）C-II/A-V功能受损，即使使用降糖药，也可能存在靶点抵抗。集群4（稳定低）可能表征完整的甘油三酯代谢、保留的LPL清除功能及较低的代谢负担，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ACEI/ARB）的使用可能通过抑制肾素-血管紧张素系统，降低ANGPTL3表达，从而增强代谢稳态。
与既往研究的比较
本研究创新性地聚焦于住院期间短期TyG动态轨迹，而非既往研究关注的长期基线值或多年变化。引入的WATyG指标量化了累积代谢暴露，与死亡率线性相关，这与关注TyG变异率（TyGVR）的研究结论一致。多变量分析调整药物因素后，TyG轨迹和WATyG的显著性得以保持，支持其独立的预后价值。亚组分析提示，在老年患者中关联更强，可能与年龄相关的代谢失调和炎症有关；而在呼吸衰竭或电解质紊乱患者中关联减弱，可能因并存器官功能障碍所致。
新颖TyG指标与预后效用
WATyG作为新型指标，在最高四分位（Q4）显示出显著的死亡风险增加。其与死亡率的线性关系在RCS分析中得到证实。研究强调了将TyG动态监测整合入电子健康记录，用于实时风险预警的临床潜力。例如，快速TyG升高可提示加强血糖血脂控制或调整ACEI/ARB，可能减轻心肾恶化。集群2（快速降低）的生存获益凸显了代谢干预的临床价值。
局限性与未来方向
研究的观察性设计限制了因果推断。排除住院时间短或TyG测量次数少的患者可能引入选择偏差，未捕捉到极危重患者的高风险 stratum。缺乏出院后随访限制了结果对急性护理环境的普适性。聚类分析仅依赖首末次测量，可能遗漏中间波动。WATyG指标尚未与高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术等金标准验证。未来需要前瞻性研究验证因果关系，并探索干预TyG轨迹是否能改善生存。
结论
本研究证实了高血压合并KF患者中存在四种不同的动态TyG轨迹，其中快速升高和持续高模式与住院死亡率升高显著相关。时间加权平均TyG（WATyG）是稳健的预后标志物，强调了累积代谢暴露的临床意义。整合动态TyG监测到风险分层策略中，对于早期识别高危患者具有重要价值。未来需要前瞻性研究验证因果关系，并探讨针对性地干预 elevated TyG轨迹是否能够改善这一脆弱人群的生存率。
