《Frontiers in Endocrinology》：Association of pan-immune inflammation value, platelet-to-neutrophil ratio and fibrinogen-to-albumin ratio with lower extremity artery disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study
编辑推荐：
本研究通过横断面分析9043例2型糖尿病（T2DM）患者，探讨泛免疫炎症值（PIV）、血小板-中性粒细胞比（PNR）及纤维蛋白原-白蛋白比（FAR）与下肢动脉疾病（LEAD）的关联。结果显示，高PIV、低PNR及高FAR是T2DM患者合并LEAD的独立危险因素（OR分别为1.338、2.234、1.676），提示这些指标可作为炎症与凝血功能相关的生物标志物，为LEAD的早期筛查和风险分层提供临床参考。
背景
2型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，其主要病理生理机制涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，导致血糖水平持续升高。根据2021年全球疾病负担研究数据，T2DM的全球患病率已超过6%，预计到2030年将上升至每10万人中7,079例。下肢动脉疾病（LEAD）是T2DM患者中常见且严重的微血管动脉粥样硬化性疾病，可导致下肢缺血、溃疡甚至截肢，显著增加患者的致残率和死亡率。在T2DM患者中，LEAD是指在长期高血糖环境影响下，下肢动脉发生粥样硬化，血管壁增厚，管腔狭窄或闭塞，从而引起下肢血液供应不足的病理状态。其临床表现多样，早期可出现下肢冷感、麻木和间歇性跛行等症状，随着病情进展，可出现静息痛，甚至发展为足部溃疡和坏疽。
流行病学研究表明，T2DM患者中LEAD的发病率显著高于非糖尿病人群，全球患病率超过15%，且随年龄增长和糖尿病病程延长而增加。中国多项研究显示，T2DM患者中LEAD的发病率高达20%-40%。此外，合并高血压、高脂血症、吸烟等危险因素的T2DM患者发生LEAD的风险更高。高发病率使LEAD成为T2DM患者下肢功能障碍和残疾的主要原因，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。
T2DM患者发生LEAD的发病机制复杂，涉及代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、血管内皮功能损伤以及遗传因素等多种因素。长期高血糖状态可导致细胞内代谢紊乱，并通过激活多元醇通路、蛋白激酶C（PKC）通路和己糖胺通路促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的生成。AGEs与细胞膜上的受体结合，触发炎症反应和氧化应激，损伤血管内皮细胞，破坏血管壁的结构和功能。同时，高血糖还会影响脂质代谢，导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）发生氧化修饰，促进单核细胞和巨噬细胞向血管内膜迁移，形成脂质条纹，并进一步发展为动脉粥样硬化斑块。炎症反应在LEAD的发生发展中起着关键作用，T2DM患者体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子水平升高，可激活血管内皮细胞，促进黏附分子表达，介导白细胞黏附和迁移，加速动脉粥样硬化进程。氧化应激产生的大量活性氧（ROS）可直接损伤血管内皮细胞，抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，减少一氧化氮（NO）生成，导致血管舒张功能障碍，同时促进LDL-C氧化和血小板聚集，进一步加重血管病变。此外，血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移，以及血管壁细胞外基质的重塑也是LEAD发生发展的重要病理基础。因此，明确T2DM患者发生LEAD的危险因素具有重要意义。
炎症、营养失衡和凝血功能障碍在动脉疾病的发生和进展中起着至关重要的作用。基于此，一系列整合了多种生物标志物的复合指标因其易于获取、便于监测且能全面反映病理状态等优势，逐渐成为心血管疾病风险评估的研究热点。泛免疫炎症值（PIV）作为一种新型的综合炎症标志物，通过整合外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数，全面反映机体的免疫炎症反应强度，其与血管疾病的关联已有相关研究报道。血小板-中性粒细胞比（PNR）可同时反映血小板活化状态和中性粒细胞介导的炎症反应，其与血管疾病的相关性亦有报道。纤维蛋白原-白蛋白比（FAR）兼顾了凝血功能（以纤维蛋白原为代表）和营养-炎症状态（以白蛋白为代表），其与血管疾病的关联已得到证实。然而，这些综合指标与T2DM患者LEAD之间的关系尚不清楚。本研究采用横断面设计，通过分析T2DM患者的临床资料和实验室指标，旨在明确PIV、PNR和FAR在合并与不合并LEAD的T2DM患者中的表达差异，并探讨这些指标与LEAD风险的相关性，以期为T2DM患者LEAD的早期筛查、风险分层和临床干预提供新的生物标志物参考。
材料与方法
研究队列
本研究回顾性分析了2020年10月至2025年2月期间于梅州市人民医院就诊的T2DM患者。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获梅州市人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准包括：年龄≥18岁；符合世界卫生组织（WHO）制定的T2DM诊断标准；临床医疗信息完整。排除标准包括：患有其他严重疾病、严重器官衰竭、自身免疫性疾病等状况；患有影响血细胞计数、血小板、纤维蛋白原和白蛋白水平的合并疾病；临床病历资料不完整。最终共9043例患者纳入本研究。
LEAD的诊断依据2022年《糖尿病下肢动脉病变诊治指南》：存在间歇性跛行、静息痛、下肢麻木、发凉或皮肤溃疡/坏疽等典型临床表现；静息状态下踝肱指数（ABI）≤0.90或趾肱指数（TBI）≤0.70，或运动后ABI较基线下降≥0.15；通过彩色多普勒超声、计算机断层扫描血管成像（CTA）或磁共振血管成像（MRA）等无创血管成像技术证实存在血管病变，且下肢动脉管腔狭窄≥50%或靶血管段完全闭塞。
数据收集
收集的临床资料包括性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、高血压病史、脑血管疾病史、糖尿病周围神经病变史和LEAD。脑血管疾病包括脑出血、脑梗死、脑动脉粥样硬化、脑动静脉瘘、脑动脉瘤、脑动静脉畸形、脑血管狭窄和脑血管闭塞等。根据中国标准，BMI分为三级：<18.5 kg/m2（体重过轻），18.5-23.9 kg/m2（正常体重），≥24.0 kg/m2（超重）。高血压病史定义为既往明确诊断高血压或目前正接受口服降压药物治疗。吸烟史定义为吸烟至少一年或以上，且每日不少于一支香烟，或戒烟时间少于六个月。饮酒史定义为每周至少饮酒一次。
实验室检测结果收集与PIV、PNR、FAR计算
收集患者首次入院检查时的单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、纤维蛋白原和白蛋白结果。患者治疗前采集静脉血，血细胞分析使用Sysmex XE-2100血液分析仪检测。血浆纤维蛋白原水平采用Clauss法在Sysmex CA-7000全自动凝血分析仪上测定。血清白蛋白浓度采用溴甲酚绿（BCG）法在罗氏Cobas c702全自动生化分析仪上检测。
PIV、PNR和FAR计算公式如下：
PIV = （单核细胞计数 × 中性粒细胞计数 × 血小板计数）/ 淋巴细胞计数
PNR = 血小板计数 / 中性粒细胞计数
FAR = 纤维蛋白原 / 白蛋白
统计分析
使用SPSS统计软件26.0版进行数据分析。分类变量以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定PIV、PNR和FAR区分是否合并LEAD的最佳阈值。采用Logistic回归分析PIV、PNR、FAR与LEAD的关系，并调整其他协变量。p < 0.05认为差异有统计学意义。
结果
T2DM患者的临床特征
本研究共纳入9043例T2DM患者，其中男性5401例（59.7%），女性3642例（40.3%）；年龄<60岁者1818例（20.1%），≥60岁者7225例（79.9%）；体重过轻者410例（4.5%），超重者4322例（47.8%）。有吸烟史者931例（10.3%），饮酒史者339例（3.7%），高血压者4959例（54.8%），脑血管疾病史者1686例（18.6%），糖尿病周围神经病变者1997例（22.1%），LEAD者2573例（28.5%）。PIV、PNR、FAR的中位数分别为336.84、45.11、0.10。
合并与未合并LEAD的T2DM患者临床特征比较
ROC曲线分析确定PIV、PNR、FAR区分是否合并LEAD的临界值分别为515.86（敏感性55.3%，特异性70.3%，曲线下面积（AUC）：0.622）、43.145（敏感性69.6%，特异性60.5%，AUC：0.642）和0.105（敏感性62.1%，特异性61.3%，AUC：0.632）。
在9043例T2DM患者中，合并LEAD者2573例（28.5%），未合并LEAD者6470例（71.5%）。χ2检验显示，合并与未合并LEAD的T2DM患者在吸烟史、饮酒史、高血压、脑血管疾病史、糖尿病周围神经病变、高PIV、低PNR和高FAR的比例上差异均有统计学意义。
LEAD危险因素的Logistic回归分析
单因素Logistic回归分析显示，吸烟、饮酒、高血压、脑血管疾病史、糖尿病周围神经病变、高PIV、低PNR和高FAR均与T2DM患者发生LEAD显著相关。
多因素Logistic回归分析显示，在调整了其他因素后，吸烟、高血压、脑血管疾病史、糖尿病周围神经病变、高PIV、低PNR和高FAR仍然是T2DM患者发生LEAD的独立危险因素。
讨论
LEAD早期通常无明显临床症状，随着动脉硬化进展，组织细胞缺血缺氧引发一系列症状。分析T2DM患者发生LEAD的危险因素有助于LEAD的早期发现和治疗。本研究发现，超重、吸烟、高血压、脑血管疾病史、糖尿病周围神经病变、高PIV、低PNR和高FAR与T2DM患者发生LEAD显著相关。
PIV作为综合反映机体免疫炎症状态的指标，在本研究中显示与T2DM患者LEAD的发生发展显著相关。T2DM患者长期高血糖环境可诱发慢性低度炎症反应，促进免疫细胞活化并释放大量炎症因子。PIV整合了与免疫细胞和炎症介质相关的多个参数，其升高表明机体处于过度炎症状态。过度炎症反应可损伤血管内皮细胞，导致血管内皮功能障碍，破坏血管壁完整性。同时，炎症因子还可促进单核细胞、巨噬细胞向血管内膜下迁移，加速动脉粥样硬化斑块形成，从而增加LEAD风险。因此，PIV可能通过反映全身炎症强度，间接反映炎症对下肢动脉血管壁的持续损伤，为预测LEAD进展提供依据。
PNR反映了血小板与中性粒细胞之间的平衡关系，也与T2DM患者的LEAD密切相关。血小板在高血糖环境中易被激活。活化的血小板不仅释放血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）等物质促进血小板聚集形成微血栓，还分泌炎症介质进一步加剧炎症反应。中性粒细胞作为先天免疫的重要组成部分，其增多表明机体炎症反应增强。PNR降低提示血小板与中性粒细胞比值减小，可能意味着炎症反应占主导地位，过度炎症加速了LEAD进程。此外，血小板与中性粒细胞之间的相互作用，如中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，也可能参与下肢动脉血管的损伤和血栓形成过程。
FAR整合了凝血功能和营养代谢状态，在T2DM患者LEAD的发生发展中具有重要意义。纤维蛋白原是凝血系统的关键成分，高血糖状态可刺激肝脏合成纤维蛋白原增加。血液中纤维蛋白原浓度升高会导致血液黏度增加，血流速度减慢，有利于血栓形成。在下肢血管病变过程中，纤维蛋白原可在血管损伤部位与血小板相互作用，参与血栓形成。同时，纤维蛋白原还能通过与细胞表面受体结合，调节细胞黏附、迁移和增殖，影响血管壁的修复和重塑过程。在T2DM患者中，由于代谢紊乱、肾脏损害等原因，常出现低白蛋白血症，这可导致血管内皮细胞功能障碍，影响血管的稳定性和修复能力，同时削弱机体的抗氧化和抗炎能力，加重氧化应激和炎症反应，从而促进下肢血管疾病的发生发展。这种状态会加速下肢动脉粥样硬化斑块的进展，增加斑块破裂和血栓形成的风险，进而促进LEAD的发生和恶化。
结论
吸烟、高血压、脑血管疾病史、糖尿病周围神经病变、高PIV、低PNR和高FAR与T2DM患者发生LEAD显著相关。特别是PIV、PNR和FAR可作为评估T2DM患者LEAD风险的潜在炎症和凝血功能相关生物标志物，从而为临床早期筛查、风险分层和干预提供参考依据。本研究提供了一套便于获取的指标组合，为临床医生评估T2DM患者LEAD的发生提供了便捷的方法。
