综述：解析神经病理性与伤害可塑性慢性疼痛中的性别特异性机制

《Frontiers in Neurology》：Disentangling sex-specific mechanisms in neuropathic and nociplastic chronic pain: a review

这篇综述系统梳理了慢性疼痛的性别差异机制，指出男性疼痛主要由小胶质细胞依赖的神经炎症驱动，而女性则更多涉及T细胞信号等适应性免疫机制。文章提出"双框架模型"：慢性疼痛源于共同核心通路，但受性别特异性上游机制差异调控，为开发结合通用干预与性别定制辅助疗法的精准镇痛策略提供了新思路。

　　

慢性疼痛的性别特异性机制解析

慢性疼痛作为多维度的复杂病症，其发生发展过程中存在显著的性别差异。女性普遍表现出更低的疼痛阈值、更强的疼痛不愉快感以及更高的慢性疼痛综合征患病率。这些差异不仅体现在感觉体验层面，更反映了免疫信号、激素调节、脑网络参与和心理社会处理等方面的本质区别。

神经病理性疼痛的性别特异性机制

在神经病理性疼痛领域，性别特异性机制尤为突出。男性疼痛主要由脊髓小胶质细胞激活驱动的神经炎症主导，这些细胞通过上调嘌呤能P2X₄和P2X₇受体，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和脑源性神经营养因子（BDNF）等促炎细胞因子，增强背角神经元的兴奋性突触传递。相反，女性则更多依赖适应性免疫机制，特别是CD4⁺T细胞通过释放IL-17A、干扰素-γ（IFN-γ）等介质维持中枢敏化状态。

伤害可塑性疼痛的性别特征

在伤害可塑性疼痛综合征（如纤维肌痛）中，女性偏向的激素波动、边缘系统超连接和应激-免疫相互作用共同放大中枢敏化和情感痛苦。神经影像学研究显示，女性患者前扣带皮层和岛叶与内侧疼痛通路之间的连接增强，强化了疼痛的情感维度。而男性患者则表现出更多感觉辨别区的参与，形成不同的疼痛体验品质。

遗传与表观遗传基础

大规模基因组关联研究（GWAS）揭示了性别特异的遗传架构。在分析英国生物样本库的178,556名男性和209,093名女性数据后，发现男性多部位慢性疼痛与123个单核苷酸多态性（SNP）相关，女性则与286个SNP相关，仅DCC基因在两性间重叠。基因表达分析显示，女性特异性风险基因在小脑和额叶皮层中富集表达，凸显中枢神经系统过程的重要性。

激素调节的动态影响

性激素对疼痛调节具有关键作用。青春期前男女疼痛阈值相似，随着性激素水平变化，女性疼痛敏感性增强。睾酮通常发挥镇痛和抗焦虑作用，通过促进下行抑制控制抑制中枢敏化。孕酮可能解离疼痛强度与情感不愉快感，而雌激素的作用具有剂量和背景依赖性：低浓度通过兴奋性谷氨酸能信号和神经炎症级联促进伤害感受，高浓度则通过阿片和血清素能通路产生镇痛效果。

治疗反应的性别差异

尽管当前主要治疗方式（药物、心理治疗、手术和神经调控）在镇痛效果上未见显著性别差异，但不良反应谱系存在明显区别。女性对阿片类药物相关恶心、头晕、便秘和阿片诱导痛觉过敏等副作用更敏感。在脊髓电刺激（SCS）治疗中，尽管疼痛缓解程度相当，女性表现出更高的设备取出率，提示性别特异的设备耐受性差异。

未来研究方向

未来研究需要系统整合性别作为生物变量，开发分层治疗策略：以性别中性的核心疗法（如SNRIs、CBT、神经调控）靶向共享的伤害感受通路，结合性别特异性辅助疗法针对上游调节机制。这种"共同通路参与+性别特异性上游调控"的双框架模型，为实现精准疼痛治疗提供了新范式。

社会文化因素与生物机制的交互作用也不容忽视。性别规范影响疼痛表达和医疗遭遇，女性疼痛更易被归因为情绪或心因性，导致诊断延迟。这些社会文化因素与神经生物学机制形成反馈循环，共同塑造疼痛体验的性别差异。

通过深入解析慢性疼痛的性别特异性机制，有望推动疼痛治疗从"一刀切"模式向个性化、生物学信息指导的关怀模式转变，最终改善慢性疼痛患者的治疗效果和生活质量。