《Frontiers in Immunology》：Engineering neuroimmune regulation: biomaterial and nanotechnology platforms for neuropathology diagnosis and targeted immunomodulation
编辑推荐：
本综述系统阐述了神经炎症在中枢神经系统疾病（如胶质瘤、神经退行性疾病、多发性硬化症）中的核心作用，并重点介绍了利用生物材料与纳米技术平台进行早期诊断（如SPIONs增强MRI、TSPO-PET成像）及靶向免疫调节治疗（如局部植入剂Gliadel? wafer、系统给药的纳米颗粒）的最新进展，旨在为开发克服当前治疗局限性的新型疗法提供见解。
免疫系统是中枢神经系统神经病理学的一个强大且相互交织的调节器。胶质瘤、神经退行性疾病和自身免疫性神经炎症等疾病虽然病因和发病机制各异，但在免疫功能障碍方面存在诸多相似之处。对这些共同点的深入理解，有助于开发先进的诊断和治疗平台。
免疫学特征
神经病理学的免疫学基础在于神经免疫轴的失调。在胶质瘤中，慢性神经炎症驱动肿瘤发生和进展，肿瘤微环境中充满被驯化为免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞和微glia，它们分泌免疫抑制因子并表达免疫检查点配体，从而抑制抗肿瘤免疫。神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化的特征则是异常蛋白质聚集触发的慢性神经炎症，小胶质细胞和星形胶质细胞持续激活，释放促炎因子和活性氧物种，最终导致神经元损伤和死亡。多发性硬化症作为自身免疫性神经炎症的典型代表，其病理过程涉及自身反应性T细胞和B细胞被异常激活，突破血脑屏障，浸润中枢神经系统，与常驻免疫细胞协同攻击髓鞘，导致脱髓鞘和神经变性。
诊断平台
早期检测神经病理学变化至关重要。纳米技术平台为胶质瘤的精确诊断提供了新工具，例如超顺磁性氧化铁纳米颗粒可作为磁共振成像的靶向对比剂，通过利用血脑屏障的增强通透性和滞留效应，并靶向胶质瘤细胞过表达的转铁蛋白或乳铁蛋白受体，实现对亚毫米级肿瘤灶的灵敏检测。对于神经退行性疾病，靶向18kDa易位蛋白的PET示踪剂（如[18F]DPA-714）能够无创地可视化和量化小胶质细胞激活，在症状出现前检测到神经炎症，为早期干预提供了可能。在多发性硬化症中，此类成像技术揭示了常规MRI无法检测的弥漫性先天性免疫激活，其水平可预测未来的神经变性和残疾进展。这些成像技术与脑脊液和血液中的生物标志物（如神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白、特定自身抗体）结合，可提供更全面的疾病活动度视图。
治疗干预与平台
治疗策略可分为局部作用和系统作用两大类。
中枢神经系统局部作用机制
局部给药策略旨在将免疫调节剂直接、持续地递送到中枢神经系统病变部位，以最大限度地提高局部疗效并减少全身副作用。
- •
胶质瘤局部治疗：胶质瘤切除腔植入物，如可生物降解的Gliadel? wafer，能在术后局部缓释化疗药物卡莫司汀，在杀伤残留肿瘤细胞的同时，引发局部免疫反应。新型平台如ChemoSeed（可编程释放化疗药物的植入物）和GliaTrap（注射性水凝胶“诱捕”系统，通过释放趋化因子吸引浸润性胶质瘤细胞进入载药基质后被清除）展现了更精细的控制肿瘤复发的能力。
- •
神经退行性疾病局部治疗：针对神经退行性疾病的策略包括注射性细胞因子释放水凝胶（如在帕金森病模型中递送抗炎细胞因子IL-10）、靶向小胶质细胞的脂质纳米颗粒（如递送microRNA抑制剂以调节小胶质细胞功能）以及植入式细胞隔离支架（为移植的治疗细胞提供局部免疫豁免微环境）。
- •
自身免疫神经炎症局部治疗：针对多发性硬化症，注射性水凝胶可用于递送耐受性树突状细胞或抗炎因子，在局部诱导抗原特异性免疫耐受。耐受性纳米颗粒可共递送自身抗原（如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽段）和免疫抑制剂（如雷帕霉素），被外周抗原呈递细胞摄取后，促进调节性T细胞的扩增，抑制致病性T细胞反应。
系统作用机制
系统给药的生物材料平台通过循环全身，靶向关键免疫器官或病变部位，实现免疫调节。
- •
胶质瘤系统治疗：基于白蛋白的纳米颗粒可携带siRNA（如靶向STAT3）或小分子抑制剂（如CXCR4拮抗剂），在穿越血脑屏障后，重塑胶质瘤免疫微环境，将免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞转化为免疫刺激性表型，并抑制髓源性抑制细胞的募集，从而激发抗肿瘤免疫。
- •
神经退行性疾病系统治疗：系统给药的纳米颗粒可靶向小胶质细胞，通过递送抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸）、清除活性氧的“纳米酶”或调节小胶质细胞吞噬通路（如靶向清道夫受体）的分子，减轻神经炎症，促进病理蛋白的清除。
- •
自身免疫神经炎症系统治疗：聚乙二醇化干扰素β-1a通过延长半衰期，提供持久的全身免疫调节，减少多发性硬化症的复发。淋巴节点工程通过直接向淋巴节点内注射载有自身抗原和免疫抑制剂的生物材料微粒，创建局部的耐受性微环境，高效诱导抗原特异性免疫耐受。基于介孔二氧化硅纳米颗粒的“疫苗”系统静脉注射后，可靶向脾脏抗原呈递细胞，在活性氧清除元件的辅助下，诱导对自身抗原的免疫耐受，有效抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。
安全性与临床转化
生物材料递送平台能通过局部递送或靶向递送降低全身免疫抑制的脱靶毒性。然而，其临床转化仍面临挑战，包括监管审批与特定适应症和给药途径紧密关联，以及不同中枢神经系统疾病微环境的异质性。展望未来，新型递送策略（如鼻-脑递送、聚焦超声开放血脑屏障）、标准化制造工艺以及人工智能辅助的生物材料设计有望加速这些有前景的技术向临床应用的迈进。
结论
神经炎症是多种中枢神经系统疾病的共同通路。工程化的生物材料和纳米技术平台为神经炎症的精确诊断和靶向免疫调节提供了强大的工具。通过整合免疫疗法、生物材料、先进药物递送平台和精准医学，有望克服当前神经病理学治疗选择有限或无效的困境。
