《Frontiers in Immunology》：The impact of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease on the efficacy of pegylated interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis B
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本研究探讨代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）对慢性乙型肝炎（CHB）患者聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗疗效的影响。通过620例患者队列分析发现，合并MASLD会延缓完全病毒学应答（CVR）时间、抑制HBV DNA清除，并可能加速肝纤维化进展，但对HBsAg清除率无显著影响。研究为优化CHB合并代谢异常患者的个体化抗病毒策略提供临床证据。
1 引言
慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球重大公共卫生问题，尽管乙肝疫苗普及使新发病例下降，但全球仍有约2.92亿感染者，其导致的肝硬化和肝细胞癌（HCC）年死亡数达50万–120万例。与此同时，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，原非酒精性脂肪肝病NAFLD）全球患病率约32.4%，已成为最常见慢性肝病。CHB与MASLD共存现象日益常见，约15%–30% CHB患者合并MASLD，且两类疾病并存可能加速病程进展。
MASLD与CHB的相互作用机制尚不明确，尤其MASLD对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）为基础的治疗方案的影响存在争议。既往研究多聚焦核苷（酸）类似物（NAs）治疗，而对Peg-IFN方案研究有限。本研究基于最新MASLD诊断标准，旨在明确MASLD对CHB患者接受Peg-IFN治疗时的病毒学应答、血清学应答、肝纤维化进展等方面的综合影响。
2 材料与方法
2.1 研究人群
研究纳入2020年7月至2024年12月在天津市第二人民医院和天津市第三中心医院接受Peg-IFN治疗的620例CHB患者，根据是否合并MASLD分为CHB组（n=373）和MASLD-CHB组（n=247）。采用倾向评分匹配（PSM）平衡基线差异，最终每组各247例进入分析。
2.2 疗效定义与评估指标
完全病毒学应答（CVR）定义为治疗后HBV DNA降至检测下限（<20 IU/mL）。HBsAg清除定义为HBsAg转阴（伴或不伴HBsAb阳性）。通过肝硬度检测（LSM）和受控衰减参数（CAP）评估肝纤维化和脂肪变程度。
2.3 统计方法
采用Kaplan-Meier生存分析和LASSO-Cox回归识别CVR与HBsAg清除的独立预测因素。
3 结果
3.1 病毒学应答
MASLD-CHB组累计CVR率显著低于CHB组：治疗3个月时24.54% vs 36.84%（p=0.041），12个月时62.72% vs 77.19%（p=0.013），治疗结束时（EOT）65.45% vs 78.94%（p=0.019），随访结束时（EOF）68.18% vs 80.70%（p=0.026）。CHB组首次CVR中位时间更短（4.4个月 vs 5.5个月，p=0.030）。多因素分析显示，MASLD（HR: 0.736）、高基线HBV DNA、HBsAg、甘油三酯（TG）和HBeAg阳性是CVR的独立抑制因素。
3.2 血清学应答
两组HBsAg清除率（16.6% vs 15.4%）和血清转换率无显著差异，但MASLD-CHB组HBsAg定量水平始终较高。影响HBsAg清除的独立因素包括基线HBV DNA、3个月时HBsAg、低密度脂蛋白（LDL）和血糖（GLU）（均为风险因素），而基线高密度脂蛋白（HDL）和3个月时γ-谷氨酰转移酶（GGT）为保护因素。
3.3 肝功能与代谢指标动态变化
MASLD-CHB组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、GGT水平在所有时间点均显著高于CHB组（p<0.05），且肝功能复常率更低。血脂方面，MASLD-CHB组TG、总胆固醇（TC）、LDL在随访末期显著升高，HDL两组无差异。
3.4 肝脂肪变与纤维化进展
MASLD-CHB组CAP值和重度脂肪变比例显著高于CHB组（p<0.001）。随访末期，MASLD-CHB组LSM值更高（8.10 vs 6.20 kPa），中重度纤维化比例显著更高（18.7% vs 5.9%，p<0.01），提示合并MASLD可能促进纤维化进展。
3.5 安全性及临床结局
MASLD-CHB组疲劳发生率更高（66.4% vs 49.8%，p=0.001）。至随访结束，MASLD-CHB组有5例、CHB组有3例发展为肝硬化，未观察到HCC病例。
4 讨论
本研究首次基于MASLD新标准系统评估Peg-IFN方案对CHB合并脂肪肝患者的疗效。结果证实MASLD可削弱病毒学应答，延迟CVR达成时间，并与肝纤维化进展相关。其机制可能与脂肪变性导致的免疫调节紊乱及促纤维化微环境有关。尽管HBsAg清除率未受显著影响，但MASLD-CHB组持续较高的HBsAg水平提示代谢异常可能间接影响免疫清除效率。
研究局限性包括未动态评估MASLD变化、样本量有限等。未来需多中心前瞻性研究验证结论，并结合多组学深入探索机制。
5 结论
在CHB患者接受Peg-IFN治疗过程中，合并MASLD会抑制HBV DNA清除、延缓CVR时间，并可能加速肝纤维化进展，但对HBsAg清除率无显著影响。临床需重视CHB患者的代谢管理，以优化长期治疗结局。
