《Frontiers in Oncology》：Quality and accuracy of radiomics models in predicting KRAS status in lung cancer: a systematic review and meta-analysis
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本综述系统评估了影像组学（Radiomics）模型预测肺癌KRAS基因突变的诊断性能，并对相关研究的方法学质量与报告标准化进行了定量分析。结果表明，该类模型展现出中等诊断效能（汇总AUC=0.85），但方法学质量（平均RQS得分9.86±3.7）和报告规范性（平均METRICS得分59.95±13.5%）仍有提升空间。未来需严格遵循指南、加强模型验证并标准化工作流程，以推动其在精准肿瘤学（Precision Oncology）中的临床应用。
引言
肺癌是癌症相关死亡率最高的恶性肿瘤，每年约导致180万人死亡，占所有癌症相关死亡的18.4%。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌诊断的85%，约30%的NSCLC患者在初诊时已处于晚期（III期或IV期）。对于不适合手术干预的患者，靶向治疗已成为标准治疗方式。基于驱动基因的靶向疗法的逐步发展和临床实施，彻底改变了肺癌患者的治疗模式。
Sotorasib和Adagrasib已在KRAS突变肺癌患者中显示出延长生存期和改善安全性的疗效。此外，在KRAS抑制剂治疗后，肿瘤免疫微环境会短暂转变为免疫抑制较弱的状态，并对促进抗肿瘤免疫反应的疗法表现出更高的敏感性，这凸显了KRAS抑制剂与免疫疗法结合的潜力。
传统的KRAS突变检测依赖于穿刺活检，存在采样偏差、成本高、处理时间长以及因难以获得足够组织样本而导致结果不准确等局限性。影像组学作为一种高通量方法，将医学影像转化为可挖掘的数据，涵盖定量和视觉特征。其基本假设是，肿瘤的微观结构变化和异质性可以通过影像反映出来，从而为预测KRAS状态和实现个性化治疗策略提供了潜力。
近年来，基于影像组学预测肺癌KRAS突变的研究激增。鉴于开发可靠的预测工具对临床诊断和治疗至关重要，迫切需要系统总结影像组学模型的预测性能和临床转化潜力。
方法
本研究遵循系统评价和诊断准确性研究荟萃分析（PRISMA-DTA）的首选报告项目，并已在PROSPERO数据库（CRD420251148699）注册。
通过计算机检索PubMed、Scopus、Embase、中国知网（CNKI）、Web of Science和Cochrane Library数据库，识别使用影像组学分析预测肺癌KRAS突变状态的原始研究。检索策略依据PICO原则制定，检索词包括“肺癌或非小细胞肺癌”、“放射学或影像组学”和“KRAS”。纳入截至2025年6月发表的所有临床原始研究。
纳入标准包括：经病理检查确诊的肺癌患者；基于术前影像数据（如PET/CT、CT、MRI）利用人工智能算法预测KRAS状态；任何研究设计，包括回顾性和前瞻性观察性研究。排除标准为：使用相同患者和数据的重复研究；病例报告、综述、通讯、会议报告和社论；与主题无关的研究。采用双盲筛选机制，由两名评审员独立进行标题/摘要筛选和全文筛选，分歧由第三方仲裁。必要时联系通讯作者获取原始数据。
从纳入研究中提取的数据包括：研究特征（作者、国家、研究设计类型）、患者样本量、影像组学模型构建特征（成像方式、图像分割方法、特征提取方法、建模算法）以及人工智能模型的诊断性能指标（AUC、敏感性、特异性）。若研究报道多个模型，则选择具有中等约登指数的模型对应的2×2列联表；若提供内部和外部验证结果，则仅提取外部验证数据。
使用三种工具评估研究质量：诊断准确性研究质量评估-2（QUADAS-2）工具评估偏倚风险；影像组学质量评分（RQS，共16个维度，总分36分）量化方法学质量；方法学影像组学评分（METRICS，10项标准，100分制）评估报告标准化。数据提取和质量评估遵循标准化协议，包括培训阶段、独立执行和数据整合。
使用κ统计量量化评审员间一致性。使用Review Manager 5.4和Stata 17.0软件处理数据，生成配对森林图和汇总受试者工作特征（SROC）曲线。采用I2统计量评估异质性，并通过元回归和亚组分析探讨异质性来源。若纳入研究超过10项，则使用Deeks’检验评估发表偏倚。
结果
最终纳入20项研究，共涉及4,953名患者。大多数文献来自中国（12篇，占60%）。研究时间跨度为2014年1月至2025年6月，发表数量呈逐年上升趋势，在2023-2025年间达到峰值（10项研究）。所有研究均为回顾性设计。其中12项研究将队列分为训练集和验证集，其余仅建立训练集。成像检查方面，13项研究基于CT，6项基于PET/CT，1项基于MRI。15项研究采用三维分割。模型算法方面，5项研究使用深度学习算法构建模型，8项研究通过整合临床参数建立诊断模型，7项研究基于传统影像组学方法建模。评审员间一致性良好（κ = 0.87）。
QUADAS-2评估显示，纳入研究的方法学质量中等，偏倚风险主要源于患者选择过程，表现为纳入/排除标准缺乏透明度、诊断模型决策阈值设置标准不明确以及未在独立数据集中验证已建立模型。
RQS和METRICS评估显示，20项研究的平均RQS总分为9.86 ± 3.7（相当于最高分的27.4% ± 10.3%），平均METRICS得分为59.95 ± 13.5%。METRICS评分与RQS评分呈显著正相关（Pearson相关系数r = 0.836, p < 0.0001）。根据METRICS标准，20项研究的质量等级分布为：优秀（3项）、良好（11项）、一般（5项）和差（1项）。在RQS的具体质量维度中，大多数研究满足了实施模型验证、披露影像组学特征、评估区分度/校准、报告影像采集策略以及整合非影像组学临床变量等标准。但“在前瞻性试验数据库中注册”、“在所有扫描仪上进行模体研究”、“多时间点成像”、“生物学相关性检验和讨论”以及“成本效益分析”这五个领域得分最低。
荟萃分析结果显示，在所有研究的训练队列中，影像组学评估肺癌患者KRAS状态的汇总敏感性、特异性、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）和诊断比值比（DOR）分别为0.80、0.78、3.6、0.27和13。在12个验证队列中，相应的汇总值分别为0.79、0.77、3.4、0.27和12。训练队列和验证队列的汇总SROC曲线下面积（AUC）均为0.85。
研究间存在显著异质性。元回归和亚组分析考虑了四个变量：临床参数的纳入、RQS评分、成像方式、验证方法（内部交叉验证与外部队列验证）以及深度学习方法的运用。元回归结果表明，不同成像方式的使用、深度学习算法的应用、RQS评分的差异以及验证方法的不同可能是导致研究间诊断性能显著差异和产生异质性的因素。而将临床特征纳入模型构建并非异质性来源。
亚组分析显示，无论是否纳入临床参数，模型的诊断性能无显著差异（AUC分别为0.85和0.86）。在基于PET/CT图像特征构建影像组学模型的6项研究中，诊断性能最佳（AUC = 0.91），而基于CT图像的模型AUC为0.85。使用深度学习算法的亚组诊断性能优于使用传统机器学习算法的亚组（AUC 0.88 vs 0.84）。基于RQS分类（极低质量≤5分 vs 适当质量≥9分）的重新分析显示，低RQS亚组具有更好的诊断性能（AUC = 0.90 vs 0.85）。内部交叉验证组的诊断效能优于独立外部验证组。Deeks’漏斗图不对称检验的P值为0.71，表明纳入研究中无明显发表偏倚证据。
讨论
本研究首次对基于影像组学预测肺癌KRAS状态的现有临床研究进行了方法学质量的系统评估和荟萃分析。纳入研究的显著地理差异（60%来自中国）与中国肺癌高发病率和亚洲地区相对较高的KRAS突变率相符。文献计量分析显示，中国在“影像组学”和“肺癌”研究领域已成为关键力量。
与以往专注于训练集性能的荟萃分析不同，本研究独立分析了训练集和独立验证集的结果，发现验证集模型性能并未下降，提示模型具有一定的泛化能力。使用公共数据集（如TCIA的NSCLC影像基因组学数据集）进行外部测试是增强模型泛化能力的有效策略。
质量评估表明，纳入研究质量处于中等至良好水平，平均RQS得分高于某些近期相关领域的综述。RQS评分差异突出的领域反映了回顾性研究面临的挑战，如进行前瞻性注册、多中心扫描仪一致性验证、多时间点成像、生物学机制探索和成本效益分析等。
影像组学在预测肺癌KRAS状态方面显示出较高的潜在价值，汇总AUC达到0.85。然而，需注意纳入研究数量有限和地域集中可能带来的潜在偏倚。显著的异质性与影像组学回顾性研究的方法学固有特点相关，涉及图像预处理、特征选择、模型构建等多个环节的差异。元回归分析指出，RQS、成像方式和建模算法等关键方法学因素是异质性的主要来源。
亚组分析提示，基于PET/CT的模型诊断准确性优于CT，可能得益于PET成像反映代谢活动、揭示肿瘤生理特性的能力。深度学习算法构建的模型表现出更优的诊断性能，这与深度学习处理高维数据和复杂任务的潜力一致。
本研究的局限性包括所有纳入研究均为回顾性设计，可能影响结果的普适性；数据提取时选择性能最佳模型可能高估敏感性/特异性；模型代码未公开妨碍结果验证；部分数据集未达到理想样本量标准。
结论
本荟萃分析表明，影像组学是判断肺癌KRAS突变状态的一种有前景的工具。然而，影像组学研究的质量仍需提高。严格遵守影像组学研究相关指南至关重要。此外，应设计前瞻性临床试验以验证模型的实际适用性并促进其临床应用。
