《Frontiers in Aging Neuroscience》：A comprehensive evaluation of the associations between 12 composite inflammatory indices and all-cause mortality after stroke: a multicohort study
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本综述通过对美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库队列与临床卒中中心队列的联合分析，系统评估了12种复合炎症指标（包括SII、NLR、PLR、LMR、NPR、SIRI、PAR、NPAR、CLR、CALLY、PIV、HALP）与卒中后全因死亡率的关联。研究发现，中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）在社区人群与急性缺血性卒中（AIS）患者中均表现出稳健的死亡风险预测价值，且在AIS发病24小时内入院患者中关联尤为显著，凸显其作为跨情境通用炎症生物标志物的潜力。
研究背景与意义
炎症在卒中后死亡率中扮演关键角色，然而，识别稳健且可推广的卒中后死亡率炎症生物标志物仍具挑战。既往研究提出了多种复合炎症指标，但其在不同卒中阶段（急性期与慢性期）的稳健性缺乏系统证据，导致临床选择困惑。本研究旨在通过分析两个独立队列（NHANES社区队列与临床AIS队列），全面评估12种常见复合炎症指标与卒中后全因死亡率的关联，以发现具有跨情境稳健性的炎症生物标志物。
研究方法
研究数据来源于NHANES 1999–2010和2015–2018周期数据库，以及遂宁市中心医院卒中中心2021年至2024年收治的AIS患者。NHANES队列最终纳入1,152名有卒中病史的参与者，随访至2019年12月31日；临床队列纳入2,540例发病72小时内入院的AIS患者，进行90天随访。计算了12种复合炎症指标，包括全身免疫炎症指数（SII）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞-血小板比值（NPR）、全身炎症反应指数（SIRI）、血小板-白蛋白比值（PAR）、中性粒细胞百分比-白蛋白比值（NPAR）、C反应蛋白-淋巴细胞比值（CLR）、C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY）、泛免疫炎症值（PIV）以及血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板评分（HALP）。采用多变量Cox比例风险回归模型评估各指标与死亡率的关联，并对多重比较进行错误发现率（FDR）校正。对在两大队列中均显示一致显著性的NLR进行了亚组分析，以阐明其在各种条件下的关联。
NHANES队列结果
在NHANES队列中，与非死亡组相比，死亡组参与者年龄更大、教育水平更低、收缩压更高，实验室参数显示淋巴细胞计数和估算肾小球滤过率（eGFR）较低，而C反应蛋白（CRP）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高。作为连续变量分析时，SII（每增加100单位，HR 1.020）、NLR（每增加1单位，HR 1.101）、SIRI（每增加1单位，HR 1.184）和PIV（每增加100单位，HR 1.049）与死亡率显著相关（P-FDR均<0.05）。当将这些指标按三分位数分组后，最高分位数组（T3）与最低分位数组（T1）相比，死亡风险显著增加（NLR的HR为2.002）。限制性立方样条（RCS）曲线显示死亡率风险随SII、NLR、SIRI和PIV升高呈线性增加趋势（P-non-linear>0.05）。Kaplan-Meier曲线进一步证实了这些关联。
临床队列结果
在临床队列的2,540例AIS患者中，90天随访期内有289例（11.4%）死亡。死亡组患者年龄更大、女性比例更高、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分更高、既往合并症负担更重。受试者工作特征（ROC）曲线显示，NLR对死亡率具有最强的判别能力（AUC=0.703）。多变量调整后，作为连续变量，SII、NLR、LMR、NPR、SIRI和PIV与死亡率显著相关（P-FDR<0.05）。当按三分位数分析时，NLR的关联最为稳健（T3 vs. T1: HR 1.939，P-FDR=0.009）。RCS和Kaplan-Meier曲线均支持NLR与死亡率之间的线性正相关关系。
NLR的跨队列稳健性与亚组分析
综合两大队列结果，在FDR校正前，SII、NLR、SIRI和PIV在两个队列中均与死亡率显著相关。但经过FDR校正后，仅有NLR在两个队列中均保持显著关联，凸显其作为最稳健的跨情境炎症指标的地位。亚组分析显示，在NHANES队列中，NLR与死亡率的关联在男性、体重指数（BMI）<30、白人种族等亚组中持续显著，且未发现显著的交互作用。在临床队列中，发现NLR与从发病到入院的时间存在显著交互作用（P for interaction=0.017）。分层分析表明，NLR与死亡率的关联在AIS发病24小时内入院的患者中尤为显著（HR 1.024, p<0.001）。此外，该关联在有高血压和糖尿病病史、以及大动脉粥样硬化型卒中患者中也显著存在，并且在所有性别、年龄和初始NIHSS评分类别中均一致。
NLR的增量预后价值
为了评估NLR的临床效用，研究将其添加到不同的基线预测模型中。当加入仅包含年龄、性别和发病至入院时间的模型（Model 2）时，NLR显著改善了模型的判别能力（C统计量从0.708提升至0.767）、重新分类能力（分类净重新分类指数NRI=61.8%）和综合判别改善指数（IDI=4.8%）。在包含更多临床协变量的完整模型（Model 3）和单独使用NIHSS评分作为基线模型时，加入NLR也带来了小幅但显著的改善。
讨论
本研究首次通过多队列设计验证NLR作为卒中后死亡率评估的通用炎症生物标志物。两大队列代表了不同的卒中阶段和死亡机制：NHANES队列反映慢性期死亡率，升高的NLR可能指示与动脉粥样硬化或免疫衰老相关的慢性低度全身炎症状态；而临床AIS队列反映急性期死亡率，NLR升高则主要体现了急性应激诱导的炎症爆发和免疫抑制。尽管病理生理机制存在差异，NLR在两者中的一致性关联表明其可能捕捉到了贯穿卒中 continuum 的、有害的炎症失调共同通路。NLR与AIS超急性期（发病24小时内）的强关联，与其捕获早期中性粒细胞浸润高峰和淋巴细胞凋亡/抑制所导致的炎症-免疫失衡峰值的能力相符。虽然其他指标（如SII、SIRI、PIV）也显示出潜在价值，但NLR因其生物学基础清晰（代表先天免疫/促炎力量与适应性/调节免疫功能的平衡）和方法学相对简单而表现出更佳的稳健性。尽管NLR单独判别能力中等，但其提供的增量预后信息，特别是在风险重新分类方面的价值，支持其作为多因素风险分层框架中有用的补充生物标志物。
研究局限性与展望
本研究的局限性包括观察性设计无法推断因果关系、部分数据依赖自我报告可能存在回忆偏倚、未能完全控制所有潜在混杂因素（如药物使用、营养状况、卒中后并发症等）、NHANES队列中卒中亚型信息缺失导致病理生理异质性，以及临床队列排除了接受机械取栓（MT）或去骨瓣减压术（DC）等重大干预的患者，限制了结果向重症卒中患者的推广。未来需要前瞻性多中心研究进一步验证。
结论
本研究全面评估了12种复合炎症指标与卒中后死亡风险的关联，突出表明中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）是跨越社区和临床环境的、评估卒中后死亡风险的通用生物标志物。在临床实践中，NLR与AIS发病至入院时间存在交互作用，其与死亡率的关联在AIS早期阶段（特别是发病24小时内）的患者中尤为显著，强调了其具有时间敏感性的预后价值。
