《Frontiers in Oncology》：Maintenance therapy in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: a real-world multicenter retrospective study
编辑推荐：
本综述基于多中心真实世界研究，探讨激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）双阳性转移性乳腺癌（MBC）患者在一线标准治疗后，采用曲妥珠单抗联合内分泌治疗（ET组）对比联合化疗（CT组）作为维持治疗的疗效与安全性。研究显示ET组中位无进展生存期（PFS）显著延长至10.8个月（CT组为7.2个月），且不良事件发生率更低，为HR+/HER2+ MBC的“去化疗”策略提供了临床依据。
1 引言
人类表皮生长因子受体2（HER2）高表达乳腺癌传统上与较差的生存结局相关。尽管治疗时间延长，大多数HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者最终仍会死于该疾病。抗HER2疗法的发展显著改善了生存，但由于HER2阳性乳腺癌的异质性，许多患者仍需要新的治疗策略。这种异质性体现在激素受体（HR）的同时表达上，约10%的乳腺癌患者属于HR+/HER2+亚型。HR+/HER2+乳腺癌的生物学行为尚未被充分阐明，这给临床实践带来了重大挑战。
根据当前MBC指南，所有适合的HER2阳性乳腺癌的标准一线方案是化疗联合抗HER2治疗，无论HR表达状态如何。然而，并非所有HR+/HER2+亚型患者都需要或能够耐受化疗，对于这些患者，抗HER2治疗联合内分泌治疗可能是一种潜在的替代方案。先前的研究表明，HER2与HR之间复杂的相互作用会导致内分泌治疗耐药。此外，位于细胞膜内或附近的雌激素受体（ER）可以激活生长因子受体酪氨酸激酶（如HER2），这为雌激素提供了另一种促进生长的机制。因此，研究者认为同时靶向HER2和HR可能会改善HR+/HER2+ MBC患者的生存。
先前的研究表明，延长一线化疗的持续时间可以改善MBC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这些发现促使人们深入研究维持治疗对MBC患者的影响。在接受标准一线化疗达到疾病控制（包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）后，有必要延长药物治疗时间以进一步改善PFS和患者耐受性。
鉴于HR+/HER2+ MBC独特的生物学和行为特征，目前关于长期维持治疗尚未达成共识。因此，本研究比较了曲妥珠单抗联合内分泌治疗与曲妥珠单抗联合化疗作为维持治疗的疗效。此外，研究者开发了一个预后模型，旨在通过定量分析预后因素来更准确地估计个体患者的生存率，从而推动个体化治疗。
2 材料与方法
2.1 患者
本研究回顾性分析了2012年1月1日至2022年10月31日期间在江苏省人民医院、河南省肿瘤医院或浙江省肿瘤医院接受治疗的117例MBC患者的临床资料。主要纳入标准包括：年龄≥18岁、经组织学确诊的MBC女性患者；经病理证实为雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性（免疫组化阳性细胞≥10%）且HER2阳性（免疫组化显示+++或荧光原位杂交阳性）；一线接受曲妥珠单抗联合化疗达到疾病控制；标准一线治疗后接受曲妥珠单抗联合内分泌治疗（ET组）或联合化疗（CT组）作为维持治疗；存在可测量病灶；无潜在不可控疾病；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-2分；拥有完整的临床资料。本研究经南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会批准。
2.2 治疗
患者接受曲妥珠单抗联合内分泌治疗（芳香化酶抑制剂、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬）或曲妥珠单抗联合化疗（卡培他滨或长春瑞滨）作为维持治疗。治疗方案的选择取决于临床医生的专业知识和患者的偏好。
曲妥珠单抗以6 mg/kg的剂量每3周静脉注射一次。他莫昔芬口服剂量为10 mg，每日两次。托瑞米芬口服剂量为60 mg，每日一次。阿那曲唑、来曲唑和依西美坦的口服剂量分别为1 mg、2.5 mg或25 mg，每日一次。氟维司群肌肉注射剂量为500 mg，每28天一次，在第一个周期的第15天增加一次剂量。卡培他滨口服剂量为1250 mg/m2，每日两次，服用2周后休息1周，以3周为一个周期。长春瑞滨第一周口服60 mg；若无明显副作用，则剂量增至80 mg，每3周一次。
2.3 结局
根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）对患者进行评估。主要终点是PFS，定义为从开始维持治疗到肿瘤进展或患者死亡的时间间隔。不良事件根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）4.0版进行分类。
2.4 统计分析
采用卡方检验比较组间分类临床特征。使用Kaplan-Meier法估计生存结局，并使用对数秩检验评估按协变量分层的PFS差异。使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型估计潜在预后因素的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。使用森林图表示亚组PFS差异。将单变量分析中p < 0.2的变量纳入多变量分析，并建立能够进行可视化风险预测的列线图。为了评估列线图的预测准确性，使用Bootstrap法（100次迭代）计算一致性指数（C-index），并绘制校准曲线。C-index在0.5-1.0范围内具有较高的预测准确性，反映了列线图的区分能力。校准曲线通过评估观察到的PFS与预测的PFS之间的一致性来评估模型的准确性，与对角线紧密对齐表明准确性更好。使用SPSS（23.0版）和R（4.0.3版）软件进行数据分析。双尾p < 0.05被认为具有统计学意义。
3 结果
3.1 患者特征
ET组有73例患者（62.4%）接受曲妥珠单抗联合内分泌治疗（如氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬或芳香化酶抑制剂）。CT组有44例患者（43.6%）接受曲妥珠单抗联合卡培他滨或长春瑞滨。患者中位年龄为48岁（范围25-83岁）。其中43例女性为绝经后，61例为绝经前。15例患者为新诊断的IV期疾病，84例为复发转移性疾病。此外，81例患者接受过辅助内分泌治疗，42例接受过辅助放疗。两组基线特征无显著差异。
3.2 疗效
ET组的中位PFS为10.8个月（95% CI, 9.4-12.2），而CT组为7.2个月（95% CI, 5.0-9.4）（风险比HR为0.68；95% CI, 0.46-0.99；p = 0.039）。基于Cox回归模型的单变量分析显示，年龄、绝经状态、新诊断临床分期、转移灶数量、转移部位、辅助内分泌治疗和辅助放疗与PFS无显著相关性。对年龄、绝经状态、转移部位和维持治疗进行了多变量Cox回归分析。多变量分析显示，维持治疗是HR+/HER2+ MBC患者PFS的独立预测因子。
在所有分析的亚组中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗在年龄小于50岁、绝经前、新诊断非IV期疾病、无内脏转移以及未接受辅助放疗的患者中显示出更好的疗效。
3.3 预后列线图的建立与验证
年龄对预后的影响最大，其次是维持治疗方案、绝经状态和骨转移。每个临床变量的不同状态对应积分量表上的不同分值。通过计算每个项目得分的总和，可以估计HR+/HER2+ MBC患者6个月和12个月PFS的概率。列线图内部验证的C-index为0.628（95% CI, 0.577-0.679）。6个月和12个月PFS的相应校准曲线与参考线紧密对齐，表明具有较高的可靠性。
3.4 安全性
ET组中关节痛（12.3%）、恶心（9.6%）和腹泻（9.6%）的发生率较高，均为1-2级不良事件；未观察到≥3级不良事件。在CT组中，主要不良事件包括手足综合征（70.5%）、腹泻（56.8%）和恶心（43.2%）；≥3级不良事件包括手足综合征（20.5%）、腹泻（6.8%）、中性粒细胞减少症（6.8%）和恶心（2.3%）。
4 讨论
过去三十年间，对HER2阳性乳腺癌的治疗和理解取得了实质性进展，MBC的生存率得到提高。HR+/HER2+与HR-/HER2+乳腺癌之间存在明显的生物学差异。在HR+/HER2+乳腺癌中，内分泌和抗HER2治疗可能受到ER和HER2通路之间相互作用的影响。针对HER2阳性乳腺癌患者的试验亚组分析，以及专门为确定HR+/HER2+乳腺癌最佳治疗策略而设计的临床试验，有助于指导治疗决策。然而，需要精心设计试验以考虑乳腺癌的异质性。迄今为止，药物开发通常针对ER或HER2，这两个靶点被认为是与乳腺癌肿瘤生长和生存最相关的两个最重要因素。然而，ER和HER2信号通路之间以及其他已知治疗靶点之间的复杂联系是众所周知的。
美国的SystHERs观察性队列研究显示，在HER2阳性MBC患者中，HR阳性患者接受一线内分泌治疗相比未接受者中位OS和PFS更长。另一项类似的前瞻性观察性注册研究显示，在HR+/HER2+ MBC患者中，无论是否同时化疗，双重靶向HR和HER2相比单独抗HER2治疗能带来更好的结局。中国近期报告的多中心III期随机对照试验SYSUCC-002表明，曲妥珠单抗联合内分泌治疗作为HR+/HER2+ MBC的一线方案不劣于曲妥珠单抗联合化疗，且具有更轻的副作用优势。
迄今为止，尚无前瞻性随机对照试验研究HR+/HER2+ MBC标准一线治疗后维持治疗的疗效。在临床实践中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗仍然是备选方案。本研究中ET组的中位PFS为10.8个月，CT组为7.2个月，提示这种“去化疗”方案有效且耐受性更好。内分泌治疗可能更适合有化疗禁忌症、不愿接受化疗、疾病负荷低且HR表达高的患者。临床前证据表明，HER2和HR信号通路之间的相互作用可能导致内分泌耐药，因此同时阻断HER2和HR通路可能提供治疗益处。
值得注意的是，在ET组中，年龄小于50岁、绝经前、新诊断非IV期疾病、无内脏转移以及未接受辅助放疗的患者表现出更好的治疗效果。研究者推测这部分可能属于低风险的患者群体可能从“去化疗”方案中获益更多。此外，由PAM50确定的内在亚型可作为进一步患者分层的基础，可能提供关于化疗结局的预测信息。观察到的这种治疗异质性需要进一步研究，应结合适应性研究设计、生物标志物识别和精确的亚组分层。
本研究的安全性数据未发现新的安全信号。与之前的试验一致，关节痛、恶心和腹泻是ET组常见的主要为低级别的不良事件。然而，在临床实践中，卡培他滨引起的手足综合征是一种剂量限制性毒性，导致相当大比例的患者耐受性差。因此，内分泌治疗组显示出更有利的安全性特征。
本研究的优势包括收集了多机构的临床数据，为中国人群的治疗决策提供了实用见解；并且是首个构建用于预测HR+/HER2+ MBC患者生存的列线图的研究。该模型显示出可接受的区分度，尽管该数值表明风险分层尚有改进空间。重要的是，校准曲线显示预测结果与观察结果具有良好的一致性。因此，虽然模型的区分能力中等，但结合临床判断，仍可能为个体患者提供临床上有用的概率估计。这些初步发现可能有助于临床医生在管理HR+/HER2+ MBC患者时做出更好的临床决策。
本研究的局限性包括：尽管目前曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重HER2 blockade是一线抗HER2治疗，但DESTINY-Breast09试验的最新数据表明，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）联合帕妥珠单抗可能通过提供增强的生存获益重新定义一线治疗。未来的研究应整合这些方案以改善人群结局。随着新药的不断发展，治疗推荐也在不断演变。然而，这些经典方案提出的临床概念仍具有重要意义。其次，样本量较小，且两组患者数量不平衡。最后，考虑到这项回顾性研究的局限性，需要进行更大规模的前瞻性分析。
总之，在标准一线治疗后使用曲妥珠单抗联合内分泌治疗作为维持治疗，可以改善HR+/HER2+ MBC患者的生存和安全性。所开发的列线图简单，具有中等的临床适用性，并显示出良好的校正能力和可接受的区分能力。它可用于评估乳腺癌患者的预后并制定个体化治疗策略。
