《Frontiers in Endocrinology》：Impact of pre-therapeutic fasting plasma glucose on survival outcomes in advanced non-small cell lung cancer patients
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本研究通过分析960例晚期非SCLC患者数据，首次揭示治疗前空腹血糖（FPG）与死亡风险呈"V"型非线性关系（拐点4.46 mmol/L）。低FPG（<3.9 mmol/L）和高FPG（>6.1 mmol/L）均是独立预后风险因素（HR分别为1.41和1.43），提示血糖稳态失衡可能成为新型预后标志物和干预靶点。
研究目的与方法设计
肺癌仍是全球重大健康挑战，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，多数患者确诊时已属晚期阶段。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，晚期NSCLC的5年生存率仍徘徊在0-10%之间。近年来，代谢失衡在肿瘤进展中的作用日益受到关注，空腹血糖（FPG）作为基础代谢指标，其在胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中的预后价值已被证实，但在NSCLC领域的研究仍存空白。本研究利用真实世界数据（RWD），纳入960例晚期NSCLC患者，旨在探讨治疗前FPG水平是否可作为独立的生存预后标志物。
患者根据治疗前FPG水平分为三组：低FPG组（<3.9 mmol/L，n=94）、正常FPG组（3.9–6.1 mmol/L，n=757）和高FPG组（>6.1 mmol/L，n=109）。所有FPG检测样本均统一于凌晨5点通过静脉采血获取，并排除急性代谢紊乱等干扰因素。研究收集了人口统计学、临床病理特征、致癌突变状态（如EGFR/ALK）和一线治疗方案等协变量。采用Kaplan-Meier生存曲线、单因素/多因素Cox比例风险回归分析生存差异，并运用平滑曲线拟合和分段Cox回归探索FPG与死亡风险的非线性关系。
基线特征与生存分析结果
基线分析显示，高龄（P=0.009）和高体重指数（BMI）（P=0.041）与高FPG水平显著相关，而吸烟（P=0.020）与低FPG水平相关。其他临床特征如性别、ECOG-PS评分、组织学亚型、临床分期等在三组间无显著差异。
中位随访20.7个月时，全队列中位总生存期（OS）为17.2个月。单因素分析表明，低FPG（HR 1.46，95% CI 1.10–1.93）和高FPG（HR 1.43，95% CI 1.11–1.84）均与较差的OS显著相关。Kaplan-Meier曲线进一步验证，与正常FPG组（中位OS 18.5个月）相比，低FPG组（12.0个月，P=0.0093）和高FPG组（14.4个月，P=0.0049）的中位OS显著缩短。多因素分析调整混杂因素后，低FPG（HR 1.41，95% CI 1.06–1.88）和高FPG（HR 1.43，95% CI 1.11–1.85）仍为独立风险因素。
非线性关系与阈值效应
平滑曲线拟合揭示FPG与死亡风险呈"V"型关系：未调整模型和调整后模型均显示，死亡风险随FPG升高先降后升。分段Cox回归确定拐点为4.46 mmol/L。当FPG低于拐点时，每升高1 mmol/L死亡风险降低30%（HR 0.70，95% CI 0.52–0.94）；超过拐点后，每升高1 mmol/L风险增加11%（HR 1.11，95% CI 1.04–1.19）。似然比检验证实非线性模型优于线性模型（P=0.0070），支持FPG与死亡率之间存在阈值效应。
亚组分析的一致性验证
亚组分析涵盖性别、年龄、吸烟状态、ECOG-PS、组织学类型、转移灶数量、EGFR/ALK突变状态和一线治疗方案等变量。森林图显示，异常FPG水平在所有亚组中均一致提示不良预后，且交互作用检验未发现显著异质性，表明FPG的预后影响不受患者特征或治疗因素干扰。
机制探讨与临床意义
低FPG可能通过多重途径影响肿瘤生物学行为：反复低血糖可诱导代谢应激，筛选出更适应脂肪酸和谷氨酰胺氧化的肿瘤克隆，增强肿瘤适应性和侵袭性；低葡萄糖环境可能触发可逆的肿瘤细胞休眠状态，降低对细胞毒性药物的敏感性；低血糖引发的反调节激素波动和代偿性高胰岛素血症，可能通过胰岛素样生长因子（IGF）系统激活PI3K–AKT–mTOR和RAS–RAF–MEK–ERK信号通路，促进细胞增殖和代谢可塑性。
高FPG则可能通过沃伯格效应（Warburg effect）为肿瘤细胞供能，激活Akt和mTOR等促生存通路，同时诱发氧化应激和系统性炎症，营造促肿瘤微环境。FPG异常与代谢共病（如糖尿病、肥胖）的交互作用，可能加速疾病进展。
本研究首次在晚期NSCLC中揭示FPG与OS的"V"型关系，突破既往研究仅关注高血糖的局限。FPG作为常规、易得的指标，在风险分层、预后评估和个体化干预（如血糖管理、营养支持）方面展现临床转化潜力。未来需前瞻性多中心研究验证此关联，并探索血糖稳态调控作为肿瘤治疗新靶点的可能性。
