《Frontiers in Endocrinology》：Association between thyroid dysfunction and prognosis in patients with liver failure: a systematic review and meta-analysis
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本综述系统评价了甲状腺功能（特别是FT3、FT4、TSH）与肝衰竭患者预后的关联。结果表明，甲状腺功能障碍（尤其是低FT3水平）与肝衰竭患者死亡率显著升高相关（RR = 3.56, 95% CI: 2.77–4.57）。亚组分析显示，这种关联在不同性别、FT3截断值和病因（如HBV-ACLF）中均一致。研究提示，甲状腺功能评估或有助于识别高危患者，为临床风险分层提供新思路。
1 引言
肝衰竭是一种严重的临床病症，其特征是肝功能突然恶化、全身炎症激活并进展为多器官功能障碍。尽管重症监护和肝移植取得了显著进展，但其死亡率仍然极高。准确的预后评估对于临床决策和资源分配至关重要。然而，目前可用的评分系统，如终末期肝病模型（MELD）和慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA），其预测准确性有限。因此，识别新的预后生物标志物具有相当重要的意义。
甲状腺-肝脏轴在全身代谢调节中起着关键作用：肝脏介导甲状腺激素的脱碘、结合和清除，而甲状腺激素则调节肝脏的脂质、葡萄糖和蛋白质代谢。在肝衰竭中，这一轴心被破坏，最显著的表现是非甲状腺疾病综合征（NTIS），这是一种在没有原发性甲状腺疾病的情况下出现的甲状腺功能测试异常，包括低游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、正常或低游离甲状腺素（FT4）以及正常促甲状腺激素（TSH）。该综合征不同于原发性甲状腺功能减退（TSH升高），并被认为是全身性疾病严重程度的标志。
肝衰竭中甲状腺激素的独特轨迹有其机制驱动：由于肝脏1型脱碘酶（D1）活性降低以及外周甲状腺素（T4）向FT3转化受损，FT3早期并持续下降，这一过程会因全身炎症而加剧；FT4通常保持正常或轻度降低，因为FT4的肝脏清除部分保留，且与甲状腺结合球蛋白的结合发生改变但并未完全消失；TSH通常在正常范围内，反映了完整的下丘脑-垂体反馈，这是NTIS与中枢性甲状腺功能减退的关键区别。这些改变与代谢紊乱、免疫功能障碍和多器官功能衰竭的进展有关。
越来越多的研究探索了甲状腺功能障碍作为肝衰竭预后因素的价值，但关键差距仍然存在：一些研究报告低FT3是死亡率的预后标志物，而其他研究则显示不一致或不确定的发现。这些差异可能源于样本量小、甲状腺功能障碍定义不统一（基于FT3与基于TSH）、病因谱不同（HBV相关与非HBV肝衰竭）以及随访时间各异。
鉴于这些不确定性，需要对现有数据进行更可靠的综合。为了解决现有证据的局限性，我们进行了一项队列研究的系统评价和荟萃分析，以研究甲状腺功能障碍与肝衰竭患者预后之间的关系。还进行了亚组分析，以检验性别、FT3截断值、潜在病因的影响，以及肝衰竭患者中FT3浓度与生存结局的关联，特别是比较生存组和死亡组之间的FT3浓度。
2 方法
2.1 文献检索
我们系统地检索了PubMed、Embase、Web of Science（WOS）和中国知网（CNKI）数据库，时间截至2025年8月，旨在识别评估甲状腺功能与肝衰竭患者预后关联的研究。检索策略结合了与肝衰竭、甲状腺功能及激素、预后或风险因素相关的关键词。检索限于英文研究（CNKI允许中文）和成年人群。由两名评审员独立筛选标题和摘要，并评估全文的 eligibility。
2.2 纳入和排除标准
本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南。纳入标准包括：（1）前瞻性或回顾性队列设计；（2）根据公认临床标准诊断为肝衰竭的成年患者；（3）在基线或住院期间评估了甲状腺功能（使用FT3、FT4、TSH或其预定义类别）；（4）报告了至少一种预后结局（死亡率、ICU入住、器官衰竭）以及效应估计值或可提取数据。排除标准包括：（1）非原创性研究；（2）涉及18岁以下参与者、孕妇或儿科/青少年人群的研究；（3）病例对照和横断面研究；（4）包含恶性肿瘤或严重感染患者的研究，或未报告风险估计值的研究；（5）报告格式无法统一且无法获得效应估计值的研究。
2.3 数据提取与质量评估
两名研究者独立从纳入的研究中提取数据。提取的信息包括：第一作者、发表年份、国家或地区、研究设计、样本量、参与者基线特征、肝衰竭类型、甲状腺功能障碍的类型和定义、随访时间、主要结局以及效应估计值。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入队列研究的质量，评分>7分视为高质量。
2.4 统计分析
计算合并相对风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。使用Cochran’s Q检验和I2统计量评估研究间异质性。若I2 > 50%或Q检验P < 0.10，则采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。进行了多项预定义的亚组分析：（1）按性别（男 vs. 女）；（2）按FT3截断值（低截断值亚组：FT3 ≤ 2.8 pmol/L；高截断值亚组：FT3 > 2.8 pmol/L），限于慢加急性肝衰竭（ACLF）患者；（3）按肝衰竭病因亚组分析（乙肝病毒[HBV]相关ACLF vs. 非HBV ACLF）；（4）比较肝衰竭患者生存组与死亡组FT3浓度的亚组分析。通过依次剔除单项研究（留一法）和仅纳入高质量研究进行敏感性分析。当纳入研究≥10项时，使用漏斗图、Egger’s检验和Begg’s检验评估发表偏倚。
3 结果
3.1 研究选择
初检共获得235条记录，去除36篇重复后，剩余199篇。经标题和摘要筛选，排除177篇不相关文献。对剩余的22篇全文进行评估后，最终有11项研究符合纳入标准，进入荟萃分析。
3.2 研究特征与质量
最终分析共纳入来自4个国家（中国、奥地利、德国、巴西）的11项队列研究，包含3595名参与者。纳入研究的样本量从60到1862不等，方法学质量中至高，NOS评分在6至9分之间。大多数研究（n = 10）评估死亡率作为主要结局，随访时间从28天到2年不等。
3.3 总体荟萃分析
初步分析显示存在显著异质性（I2 = 82%）。在排除了将甲状腺功能障碍定义为低TSH的研究后，对其余研究的总体荟萃分析表明，甲状腺功能障碍与肝衰竭患者死亡风险增加显著相关（RR = 3.56, 95% CI: 2.77–4.57；I2 = 36%, P < 0.00001）。漏斗图对称，Begg’s检验（P = 0.788）和Egger’s检验（P = 0.188）未发现显著发表偏倚。
3.4 亚组分析
按性别分层的亚组分析显示，甲状腺功能障碍与肝衰竭男性和女性患者的较高死亡率均显著相关（男性：RR = 4.95, 95% CI: 2.56-9.58；女性：RR = 3.02, 95% CI: 1.28-7.10），组间差异无统计学意义（P for interaction = 0.37）。
在ACLF患者中，基于FT3截断值的亚组分析显示，低FT3水平（≤ 2.8 pmol/L）与死亡率增加显著相关（RR = 3.44, 95% CI: 1.38-8.58）。在FT3水平较高（> 2.8 pmol/L）的患者中，甲状腺功能障碍也与死亡率显著相关（RR = 2.17, 95% CI: 1.15-4.13）。组间差异无统计学意义（P for interaction = 0.42）。
按病因亚组分析表明，甲状腺功能障碍与HBV-ACLF患者的死亡率升高显著相关（RR = 1.55, 95% CI: 1.41–1.71）。在非HBV-ACLF患者中，此关联未达到统计学意义（RR = 1.88, 95% CI: 0.90–3.95）。组间差异无统计学意义（P for interaction = 0.61）。
基于生存状态的亚组分析显示，死亡组患者的FT3浓度显著低于生存组（总MD = 0.70 [0.36, 1.04]）。进一步分析表明，短期死亡率组中FT3浓度差异更大（MD = 0.89 [0.41, 1.37]），而长期死亡率组差异较小但仍显著（MD = 0.42 [0.23, 0.61]）。
3.5 敏感性分析
采用留一法进行敏感性分析，剔除任何单项研究后，合并RR在3.01至3.58之间波动，表明结果稳健。特别是剔除Chenjunfeng_2022后，异质性显著降低（I2从82%降至36%）。当仅纳入高质量研究（NOS >7）时，汇总估计值相似（RR = 3.30, 95% CI: 2.03–5.35），进一步证实了结果的稳定性。
4 讨论
本荟萃分析旨在评估甲状腺功能障碍与肝衰竭患者预后的关系。我们发现低FT3水平与死亡率增加持续相关，并且这种风险在不同性别、FT3截断值和病因的亚组分析中保持稳定。敏感性分析进一步证实了这种关联的稳健性。
从机制角度看，FT3降低是NTIS的核心特征，可能反映了肝损伤状态下受损的肝脏清除能力和改变的脱碘酶活性。这些激素异常可能与代谢紊乱、全身炎症和免疫功能障碍相关联，从而可能促进多器官功能衰竭并增加死亡风险。需要强调的是，鉴于纳入研究的观察性性质，这些生物学解释应被视为假说而非既定机制。
在病因亚组分析中，虽然HBV-ACLF组关联显著而非HBV-ACLF组未达显著性，但组间差异检验不显著，表明缺乏统计学证据支持真正的病因学差异。非HBV-ACLF亚组结果不显著很可能归因于其样本量较小和病因异质性更大。
从临床角度看，本研究证明了甲状腺功能评估在肝衰竭风险分层中的可行性。监测FT3等参数或有助于识别高危患者，使其可能从加强监测或个体化干预中受益。FT3浓度与短期死亡率关联更强，提示其作为预测急性肝衰竭结局的早期生物标志物的潜力。然而，重要的是要认识到，观察到的关联并不确立因果关系，FT3水平不应被解释为死亡率的直接决定因素。目前尚无干预性证据支持纠正低FT3可作为治疗策略。甲状腺激素补充是否能改善预后仍是未知数，任何临床应用都需等待未来的随机试验验证。
本分析存在一些局限性。首先，研究设计、患者人群和甲状腺功能障碍定义的差异可能影响了合并估计值。其次，回顾性研究占主导地位引入了潜在的选择和报告偏倚。此外，亚组分析未能深入探讨年龄、肝衰竭严重程度或地区差异等潜在效应修饰因素。最后，纳入研究的观察性性质排除了因果结论，且不能排除残留混杂。
5 结论
总之，我们的研究结果证实，甲状腺功能障碍，特别是低FT3水平，是肝衰竭患者死亡率增加的重要预后因素。亚组分析进一步揭示，FT3浓度与短期死亡率的关联强于长期死亡率，提示其作为预测急性肝衰竭结局的早期生物标志物的潜力。这些结果凸显了将甲状腺功能评估纳入常规临床实践以改善风险分层的潜在益处。然而，需要进一步的大规模前瞻性研究来确立因果关系并探索解决甲状腺功能障碍的治疗潜力。
