《Frontiers in Neurology》：The association between blood urea nitrogen to albumin ratio and cognitive function in Parkinson’s disease patients
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本研究首次基于PPMI大样本队列揭示，血尿素氮/白蛋白比值（BAR）与帕金森病（PD）患者认知功能损害呈显著负相关（β=?0.21, p=0.003），并通过纵向轨迹模型证实高BAR水平预示快速认知衰退风险（OR=1.47）。BAR作为整合肾功能、营养状态及炎症反应的综合指标，为PD认知障碍的早期预警提供了新型血清学标志物。
1 引言
帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，在65岁以上人群中的患病率已超过1%，且预计到2030年将翻倍。该疾病谱系涵盖运动与非运动症状，其中约2%患者以非运动症状为首发表现。认知功能障碍作为PD常见的非运动并发症，可表现为执行功能、视空间处理、言语流畅性、处理速度和复杂注意力等方面的缺陷，年发病率约为10%，严重损害患者生活质量，增加照护者负担，并降低生存率。
PD相关认知障碍的病理生理机制复杂，涉及基底节区多巴胺能回路破坏、额叶网络胆碱能传递缺陷，以及α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍等多重因素。当前药物治疗效果有限，亟需开发新型治疗策略和生物标志物。
血尿素氮与白蛋白比值（BAR）作为整合肾功能、营养状态和炎症反应的复合指标，已在急重症研究中展现价值。研究表明，高血尿素氮（BUN）水平是康复期患者谵妄的独立危险因素，而低白蛋白水平与高尿素氮水平均是老年维持性血液透析患者认知衰弱的危险因素。近期研究还发现BAR与脑小血管病（cSVD）进展相关，但其在PD认知衰退中的作用尚未明确。
2 材料与方法
2.1 参与者选择与研究分组
本研究数据来源于帕金森病进展标志物计划（PPMI）数据库，最终纳入1,312名早期PD患者。所有参与者均符合PPMI标准：年龄≥30岁，PD诊断时间≤2年，基线期6个月内未使用PD药物，存在至少两项运动特征（需包含静止性震颤或运动迟缓），Hoehn和Yahr分期为I或II期。
2.2 测量方法
BAR通过公式BAR = BUN (mg/dL) / 白蛋白 (g/dL)计算。认知功能评估采用蒙特利尔认知评估（MoCA）作为主要工具，并辅以一系列神经心理学测验，包括钟表绘制测试（Clock Drawing Test）、霍普金斯词语学习测验修订版（HVLT-R）、语义流畅性（动物）测验、线条方向判断（Benton Judgment of Line Orientation）、符号数字模态测验（Symbol-Digit Modalities Test）和轨迹制作测试（Trail Making Test）等，全面评估视空间能力、言语学习记忆、工作记忆、注意力、处理速度和执行功能。
2.3 统计方法
采用多变量线性回归模型分析BAR与MoCA评分的连续关系，逻辑回归模型检验BAR与认知障碍（MoCA cutoff=26）的二元关联。通过限制性立方样条（RCS）分析剂量反应关系，并进行亚组分析和敏感性分析以确保结果稳健性。此外，应用组基轨迹建模（GBTM）对长达14年的随访数据进行分析，识别不同的认知衰退轨迹。
3 结果
3.1 人群特征
1,312名PD患者平均年龄62.9±9.7岁，男性占62.3%，白种人占94.6%。MoCA总平均分为26.8±2.7。按BAR三分位分组后，三组在年龄、性别、BMI、PD遗传类型、肌酐、血尿酸、尿素氮、白蛋白及部分认知测验得分上存在显著差异。
3.2 BAR与PD患者认知障碍的多变量分析
多变量线性回归分析显示，BAR每增加1单位，MoCA评分显著降低0.21分（95% CI: -0.35 ~ -0.07, p=0.003）。按BAR三分位分析，最高三分位组（T3）MoCA评分降低更为明显（β=-0.44, p=0.019）。RCS分析证实BAR与MoCA评分存在线性剂量反应关系（非线性P=0.117）。逻辑回归分析表明，BAR升高与认知障碍风险增加显著相关（OR=1.15, 95% CI: 1.02–1.30, p=0.027）。
进一步分析发现，BAR与线条方向判断MOANS量表得分（β=-0.25, p=0.001）和符号数字模态测验T得分（β=-0.97, p<0.001）呈负相关，而与轨迹制作测试A部分反向Z得分呈正相关（β=0.08, p=0.011），提示BAR升高与视空间能力、处理速度下降及运动功能减退相关。
3.3 亚组与敏感性分析
按年龄、性别、BMI、PD病程和PD遗传亚型进行的亚组分析未发现显著交互作用（P交互>0.05），表明BAR与认知障碍的关联在不同亚组中一致。排除缺失协变量数据或肾功能不全患者后，结果依然稳健。
3.4 纵向认知轨迹与基线BAR的关联
经过14年随访，识别出三种MoCA轨迹：稳定型（46%）、缓慢进展型（44%）和快速下降型（10%）。多变量逻辑回归显示，基线BAR每增加1个标准差，归属缓慢进展型轨迹的风险增加32%（OR=1.32, 95% CI: 1.17–1.49, p<0.001），归属快速下降型轨迹的风险增加47%（OR=1.47, 95% CI: 1.22–1.78, p<0.001）。
4 讨论
本研究首次在大样本PD队列中证实BAR与认知障碍独立相关，并拓展至多个认知域。BAR作为复合指标，可能通过多种机制影响认知功能：BUN升高可反映胰岛素抵抗、氧化应激和炎症等代谢紊乱，导致内皮功能障碍和血管损伤；而白蛋白具有抗氧化、抗炎、神经保护及抑制α-突触核蛋白纤维化等多重作用。BAR整合了这两种指标的临床信息，可能比单一指标更具价值。
值得注意的是，BAR相关的认知易感性可能受到PD特定遗传背景的调节。例如，GBA突变损害溶酶体α-突触核蛋白清除，而WWOX和MAF基因的氧化应激相关多态性增强皮层对神经退行性变的易感性。未来研究需结合靶向基因分型与纵向代谢谱分析，以明确BAR在遗传定义的高风险亚组中是否具有附加预测价值。
本研究优势在于大样本量、多变量调整、多种认知域评估及纵向轨迹验证。局限性包括观察性设计无法确立因果关系，可能存在残余混杂，以及PPMI队列的选择偏倚。未来需要前瞻性队列研究和机制探索进一步验证。
5 结论
BAR与PD患者认知障碍风险独立相关，且存在线性剂量反应关系。BAR作为易于获取的血清学指标，有望成为PD认知障碍早期识别和风险分层的新型生物标志物，为临床实践和疾病修饰治疗策略开发提供新思路。
