《Frontiers in Immunology》：Cadonilimab rechallenge in patients with recurrent or metastatic cervical cancer following prior PD-1/PD-L1 inhibitor failure: a retrospective multicenter study
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本综述通过多中心回顾性研究，首次系统评估了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）在既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性宫颈癌（R/M CC）患者中的疗效与安全性。研究显示，卡度尼利单抗再挑战可获得24.1%的客观缓解率（ORR）和12.1个月的中位总生存期（OS），且安全性可控，为免疫治疗进展后的患者提供了新的希望。
引言
宫颈癌（CC）仍然是全球女性中发病率和癌症相关死亡率均排名第四的重大健康负担。其治疗面临的主要挑战在于高复发率（15%–20%）和原发性转移（6%），导致预后极差。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，特别是基于KEYNOTE-826试验的结果，已经改变了复发或转移性宫颈癌（R/M CC）的治疗格局。然而，仍有相当一部分患者在初始ICI治疗后出现疾病进展，凸显了克服免疫耐药策略的必要性。ICI再挑战的概念应运而生，并在黑色素瘤和肺癌中显示出卓越疗效。卡度尼利单抗是一种靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的新型双特异性抗体，其通过协同作用逆转T细胞耗竭、重新激活抗肿瘤免疫，在克服免疫耐药方面展现出潜力。
方法
这项多中心回顾性队列研究分析了2022年8月至2024年4月期间在中国10家三级医疗机构接受卡度尼利单抗治疗的29例既往免疫治疗失败的R/M CC患者。入选标准包括年龄≥18岁、经组织学证实的R/M CC、有记录的对既往ICI单药治疗的疾病进展或不耐受、以及至少接受过一个周期的卡度尼利单抗治疗（允许联合放疗、化疗或抗血管生成药物）。ICI再挑战定义为在停用既往ICI方案后（与最后一次ICI给药间隔至少3周）开始使用卡度尼利单抗。疗效评估主要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行评估。
结果
在29例患者中，卡度尼利单抗再挑战显示出临床活性，中位PFS为5.8个月，中位OS为12.1个月。ORR为24.1%（7/29），DCR为55.2%（16/29）。值得注意的是，在程序性死亡配体1（PD-L1）阴性患者（4例中的3例）中也观察到了肿瘤缓解。亚组分析显示，肝转移患者、接受过三线或以上治疗的患者以及接受卡度尼利单抗单药治疗的患者预后较差。联合治疗相较于卡度尼利单抗单药治疗显示出更长的PFS（7.4 vs. 2.9个月）和OS（11.0 vs. 5.0个月）趋势。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为82.8%（24/29），≥3级不良事件发生率为31.0%（9/29），最常见的是贫血（27.6%）、白细胞减少（13.8%）和中性粒细胞减少（13.8%）。免疫相关不良事件（irAE）发生率为55.2%（16/29），≥3级irAE为心肌炎（6.9%，2/29）。
讨论
本研究结果表明，卡度尼利单抗在ICI经治的R/M CC患者中提供了有希望的生存结果和可控的毒性。与既往二线研究相比，卡度尼利单抗再挑战的疗效令人鼓舞。其潜在机制可能与PD-1和CTLA-4双重阻断的协同抗肿瘤活性有关，这种协同作用可以改变肿瘤微环境（TME），即使在PD-L1阴性患者中也可能起效。安全性方面，再挑战并未显著增加高级别irAE的发生风险，但需警惕心肌炎等严重不良事件。本研究的局限性包括回顾性设计、样本量小、可能存在选择偏倚，且缺乏生物标志物分析。
结论
卡度尼利单抗再挑战改善了免疫治疗失败的R/M CC患者的生存结局，且毒性较低，使其成为一个有前景的治疗选择。值得进一步研究以提供更多医学证据并探索其潜在机制。
