《Frontiers in Nutrition》：Metoclopramide combined with probiotics improves gastric retention in mechanically ventilated patients following craniocerebral surgery
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本综述探讨了甲氧氯普胺联合益生菌对颅脑术后机械通气患者肠内营养耐受性的影响。研究显示，该联合方案能显著降低胃残留量（GRV）、呕吐及腹泻发生率，并提高血清白蛋白水平、缩短住院时间，为改善神经重症患者营养支持提供了有效策略。
引言
延迟性胃排空是急性脑损伤患者常见的临床问题，其主要原因与脑功能受损密切相关。尽管重症监护病房（ICU）对相关临床指南的依从性较高，但实际执行与推荐方案之间仍存在显著差异，导致营养治疗效果不理想。数据显示，超过80%的脑出血患者会出现胃潴留。在胃残留量升高的患者中，促动力药物和小肠喂养的使用率分别为58.7%和14.7%，而能量和蛋白质的摄入充足率分别仅为59%和60.3%。一项在中国ICU护士和临床医生中开展的横断面调查显示，医务人员对喂养不耐受的预防策略持积极态度。在严重颅脑创伤患者中，常用措施包括鼻胃管（91.2%）、益生菌（79.0%）和促动力药物（73.3%）。
延迟胃排空可导致反流和肺误吸，可能中断肠内营养的实施，影响热量目标的达成。此外，肺炎的发生会显著增加代谢需求，进一步提高营养要求。颅脑手术后恶心呕吐（PONV）是颅脑手术最常见的并发症之一，发生率约为50%，这些并发症可能引发动脉压和颅内压的急剧升高，从而危及生命。
当前预防和管理胃潴留的策略包括经幽门后肠内营养、使用胃动力药物、调整体位以及降低喂养速率。然而，实证研究表明，尽管采取了这些干预措施，仍有38%的患者出现喂养不耐受，平均持续时间为1.9±1.3天。这凸显了在临床实践中开发简单、安全、有效的方法来缓解胃潴留的迫切需求。
本研究旨在探索一种简单的药物补充方案，最终确定了甲氧氯普胺与益生菌联合给药用于治疗颅脑手术后的胃肠道不耐受。这两种药物在神经重症领域已有广泛研究。甲氧氯普胺是一种D2受体拮抗剂，具有中枢多巴胺能活性，可增强胃动力，被推荐作为ICU内肠内营养支持的快速促动力药物。大量系统评价和荟萃分析证据表明，益生菌作为神经外科患者（包括创伤性脑损伤和脊柱手术后患者）的辅助治疗具有明确益处，包括显著改善胃肠动力、调节炎症反应和降低感染率。促动力药物与益生菌的相互作用主要通过调节肠道微生物群组成、微生物代谢产物和宿主免疫功能介导。通过增强胃肠动力，甲氧氯普胺可能间接改变肠道菌群分布， potentially increasing the proportion of potential pathogens such as Escherichia coliand Proteus. 含有Bifidobacterium等菌株的益生菌可以部分抵消甲氧氯普胺对肠道菌群的不利影响。
本研究旨在评估该联合疗法的安全性和有效性，以期為未来临床实践的质量改进举措奠定基础。
对象与方法
研究对象
这项回顾性队列研究纳入了2023年1月至2024年12月期间在我院接受颅脑手术后肠内营养的患者。研究方案经中山大学附属第三医院机构审查委员会审核批准。所有参与者的法定代表人均签署了书面知情同意书。
研究纳入年龄在19-80岁之间的成年患者，需满足以下标准：（1）术前头颅CT证实急性脑损伤并接受颅脑手术；（2）格拉斯哥昏迷评分（GCS）为3-13分；（3）需要机械通气至少48小时；（4）在ICU术后24小时内开始通过鼻胃管进行持续泵辅助的肠内营养。排除标准包括：接受再次开颅手术；伴有严重肝肾功能障碍、既往胃肠道疾病、急性脊髓损伤或前颅窝骨折；需要治疗性低温或俯卧位通气；或入院14天内死亡。
营养方案
所有入住外科重症监护室（SICU）的急性脑损伤患者均接受标准化的颅脑术后治疗方案，包括脱水治疗、降颅压、药物管理以及预防发热、感染和应激性溃疡的措施。对于持续性高血糖（定义为连续两次血糖测量值超过150 mg/dL）的患者，开始胰岛素治疗。
两组患者实施统一的营养方案；肠内营养在鼻胃管放置后24小时内开始。肠内营养混悬液（TPF，纽迪希亚制药有限公司，中国无锡）通过肠内喂养系统（百通，青岛瑞聪医疗器械有限公司，中国）在37-40°C的受控温度和60-80 mL/h的恒定输注速率下给予。热量和氮摄入目标分别设定为25 kcal/kg/天和0.2 g氮/kg/天。第一天通过胃管输送目标热量的50%，第二天增加至60%，第三天及之后达到70%-100%。胃残留量（GRV）每6小时评估一次，通过注射器抽取胃内容物进行测量。GRV升高定义为连续两次测量值超过200 mL。如果24小时内累计GRV超过500 mL或发生呕吐，则暂停肠内营养6小时，随后以之前的输注速率恢复。
对照组患者接受标准肠内营养支持，无额外干预。干预组患者在标准方案基础上，接受甲氧氯普胺和益生菌联合给药3-7天。甲氧氯普胺静脉给药，剂量为10 mg，每日两到三次。益生菌（枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊，韩美药品有限公司）口服给药，每次一粒，每日三次。
营养状况与并发症评估
收集每位纳入患者的基本信息和合并症。同时评估胃肠道不耐受指标、营养指标、肺炎、机械通气时间、ICU时间、住院时间、死亡率以及90天时的改良Rankin量表（mRS）评分。
通过测量血清白蛋白和血红蛋白水平评估营养状况。这些生物标志物在开始肠内喂养前一天以及开始后2周进行量化。
评估的并发症包括胃潴留、肺误吸、腹泻和肺炎。这些并发症的诊断依据先前既定研究的标准。肺误吸的特征是突然发生的呛咳、呼吸窘迫或咳出类似营养液的痰液。腹泻定义为出现稀便或水样便，伴有肠鸣音亢进，且每日排便次数至少三次。疑似肺炎病例进行支气管肺泡灌洗（BAL）病原体培养。肺炎的确诊需要胸部X光片出现新的持续性浸润影，并满足以下至少两项标准：（1）体温 > 38.3°C；（2）白细胞增多（较基线增加≥25%，且绝对计数 > 10,000 WBC/mm3）或白细胞减少（较基线减少 > 25%，且每高倍视野WBC < 5个）。阳性BAL培养结果虽非必需，但可为诊断提供支持证据。所有护理这些危重患者的护士均经过良好培训，并评估其应用这些诊断标准的熟练程度。
数据与统计分析
主要结局定义为开始胃管喂养后72小时内收集的胃残留量（GRV）总体积。次要结局包括：（1）干预后7天内呕吐和腹泻的发生率；（2）肺炎的发生或进展，由对治疗分组不知情的医师评估；（3）7天内新发感染，基于主治医师的临床诊断；（4）喂养14天时的营养指标（白蛋白、血红蛋白）和预后指标（机械通气时间、ICU时间和住院时间）；（5）功能结局，通过90天（±14天）时的中位改良Rankin量表（mRS）评分衡量，由两名对治疗分组不知情的研究者独立评估；（6）90±14天内的气管切开率和全因死亡率。
所有统计分析均使用SPSS 25.0版（IBM公司，美国纽约阿蒙克）进行。使用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性。连续变量以均值±标准差（SD）表示，并使用Student t检验进行比较；非正态分布数据以中位数（范围）总结，并使用Mann-Whitney U检验进行分析。分类变量以频数（百分比）表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验（视情况而定）进行比较。双侧p值 < 0.05被认为具有统计学显著性。
结果
2023年1月至2024年12月期间，共筛查了88例因急性脑损伤接受颅脑手术治疗的患者。其中，32例根据预设标准被排除，最终纳入56例患者，并分配至干预组（n= 32）或对照组（n= 24），如图1所示。
两组参与者的基线人口统计学和临床特征如表1所示。比较分析证实，所有测量的协变量，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、急性生理学与慢性健康状况评价II（APACHE II）评分、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、血清白蛋白水平、血红蛋白水平、合并症、原发疾病、机械通气和入组前肺炎状况，均无显著差异（P> 0.05）。
与对照组相比，干预组在开始胃管喂养的前3天内总胃残留量（GRV）显著降低（P< 0.05）。干预组开始喂养3天内的总GRV为103.1 ± 47.8 ml，而对照组为756.3 ± 137.1 ml。两组间呕吐和腹泻发生率存在显著差异（P< 0.05）。干预组呕吐发生率为3.1%，对照组为20.8%；干预组腹泻发生率为6.3%，对照组为25%。尽管无统计学显著性，但喂养7天内新发肺炎发生率干预组为6.3%，对照组为20.8%；喂养7天内肺炎加重发生率干预组为6.3%，对照组为8.3%（见表2和图2）。
干预组喂养14天时的血清白蛋白水平为33.1 ± 1.5 g/L，对照组为31.8 ± 1.5 g/L（P< 0.05）。干预组的住院时间为17.8 ± 4.1天，对照组的住院时间为23.7 ± 5.1天，两组间差异具有统计学显著性（P< 0.05）。两组在喂养14天时的血红蛋白水平、机械通气持续时间、ICU持续时间、90天内气管切开率、90天内死亡率以及90天时mRS评分方面均未发现统计学显著差异（见表3和图3）。
讨论
本项临床研究针对颅脑术后入住ICU接受机械通气的急性脑损伤成年患者（30-75岁），旨在评估药物策略在减轻术后并发症，特别是喂养不耐受（如胃潴留）方面的功效。
大量临床研究已证实，在颅脑手术麻醉方案中联合使用甲氧氯普胺和地塞米松，与单用地塞米松相比，能显著降低术后24小时内恶心呕吐（PONV）的发生率。随机II期MAPS试验（甲氧氯普胺预防卒中后肺炎试验）表明，在接受鼻胃管置入的卒中患者中，肺炎发生率从87%显著降低至27%，但观察到的30天死亡率从40%降至27%并未达到统计学显著性。相反，PRECIOUS试验的一项事后分析未能证明，预防性使用甲氧氯普胺（持续4天）在降低使用鼻胃管的老年卒中患者的肺炎风险、改善功能结局或减少90天死亡率方面具有任何显著益处。在本研究中，我们评估了颅脑术后鼻胃管喂养患者接受为期3-7天的甲氧氯普胺和益生菌联合给药方案的疗效。该干预显示出显著的临床益处，包括在开始喂养3天内胃潴留显著减少，以及术后第一周内肺炎进展发生率降低。干预组的新发肺炎率（6.3% vs. 20.8%）和肺炎进展率（6.3% vs. 8.3%）在数值上低于对照组，但这些差异无统计学显著性（p> 0.05）。
益生菌补充已被证明能显著改善神经外科患者（包括创伤性脑损伤或接受脊柱手术的患者）的关键临床结局。系统评价和荟萃分析证据证实了其作为辅助治疗的有效性，具体表现在增强胃肠动力、调节炎症反应和降低感染率。Yi等人一项包含18项RCTs（n= 1,016例患者，发表于2010年至2016年）的系统荟萃分析表明，对于严重创伤性脑损伤患者，早期补充益生菌的肠内营养与感染、死亡率和ICU住院时间的显著减少相关。然而，另一项对7项随机对照试验（RCTs）的系统评价和荟萃分析显示，益生菌对TBI患者的CRP、IL-6水平或ICU住院时间无显著影响。一项前瞻性动物研究的新兴证据表明，乳酸杆菌和其他益生菌可能通过调节肠-脾-脑轴为缺血性卒中带来治疗益处。我们的初步研究发现，采用早期联合益生菌治疗方案的干预组可以降低颅脑术后1周内新发肺炎的发生率并缩短住院时间。
抗生素相关性腹泻（AAD）是神经外科患者常见的并发症，常与手术抗生素预防（SAP）的使用相关。根据最近的一项系统评价和荟萃分析，接受抗生素同时服用益生菌的成年患者发生抗生素相关性腹泻（AAD）的风险比对照组低37%（RR = 0.63, 95% CI 0.54–0.73, p< 0.00001）。与这些发现一致，我们的研究显示益生菌治疗后干预组的腹泻发生率显著降低。
益生菌因其广泛可用性、低成本和已确立的安全性，在临床环境中是一种实用的治疗选择。然而，关于益生菌补充对创伤性脑损伤（TBI）患者神经或认知影响的知识空白仍然存在。我们的研究结果未能证实联合使用甲氧氯普胺和益生菌可以改善颅脑术后90天的mRS评分。需要进一步的研究来验证益生菌在急性脑损伤中的潜在治疗益处，优化菌株选择、剂量、时机和给药持续时间，并为其临床疗效建立有力证据。
本研究存在若干局限性值得考虑。首先，主要局限性在于相对较小的样本量，结合研究的回顾性设计，可能引入了选择偏倚。其次，由于无法获得全面数据，未能对干预相关的不良反应进行彻底评估，特别是QT间期延长和锥体外系症状，包括肌肉震颤。第三，尽管所有患者均来自单一中心并遵循标准化喂养方案，但喂养成功率和蛋白质输送量低于其他研究，可能限制了我们研究结果的普适性。第四，部分患者在鼻胃管拔除前已转院或出院，导致无法记录所有病例的置管时间。最后，有限的随访时间可能阻碍了在该队列中得出更明确结论的能力。关键参数包括最佳剂量、给药时机、治疗持续时间以及特定益生菌菌株仍有待阐明。
结论
本研究显示，联合使用甲氧氯普胺和益生菌能显著改善颅脑术后患者的胃潴留。未来的研究应采用严格设计的随机对照试验，具有足够的样本量和标准化方案，以验证这些初步结果。
