局部晚期非小细胞肺癌放化疗后淋巴细胞动态变化预测免疫巩固治疗疗效的机制与临床意义

《Frontiers in Oncology》：Effectiveness and mechanisms of lymphocytes at different time points in predicting consolidation immunotherapy following adaptive chemoradiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer

本研究通过回顾性分析发现，在局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者中，放化疗（CRT）后1个月时的绝对淋巴细胞计数（ALC）及其动态变化（包括放疗第20次时的ALC下降值和之后至1个月的ALC回升值）是总生存期（OS）的独立预测因子。较高的ALC（>1.015×109/L）和CD8+T细胞计数（>230/μL）与更优的OS显著相关，为个性化免疫巩固治疗提供了重要的血液学生物标志物。

　　

患者与方法

本研究为一项回顾性分析，共纳入139例在台州医院（中国浙江省）接受治疗的III期LA-NSCLC患者。所有患者均接受了适应性根治性同步整合推量调强放疗（SIB-IMRT）和信迪利单抗（sintilimab）巩固免疫治疗。研究收集了患者放疗前、放疗第20次时、放疗后1个月（免疫治疗前）三个时间点的绝对淋巴细胞计数（ALC），并对其中39例患者额外分析了放疗前和放疗后1个月的淋巴细胞亚群（包括CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞计数及CD8/CD4比值）变化。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）。采用配对样本t检验比较不同时间点淋巴细胞计数的差异，通过单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析影响OS和PFS的因素，并利用Kaplan-Meier生存曲线评估不同淋巴细胞水平患者的生存差异。

结果

淋巴细胞计数的动态变化

数据分析显示，ALC在放疗过程中呈现显著下降后部分恢复的趋势。放疗前基线ALC为1.39 ± 0.52 × 10⁹/L，至放疗第20次时显著降至0.61 ± 0.80 × 10⁹/L（下降值0.78 ± 0.94 × 10⁹/L），而在放疗后1个月恢复至1.10 ± 0.52 × 10⁹/L（较第20次时回升0.49 ± 0.92 × 10⁹/L），各时间点间的差异均具有统计学意义。淋巴细胞亚群分析表明，与放疗前相比，放疗后1个月的CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞绝对计数均显著降低，且CD4⁺T细胞的下降幅度更为明显，导致CD8/CD4比值显著升高。

淋巴细胞与生存预后的关联

单因素和多因素分析结果显示，放疗后1个月的ALC、从放疗前至第20次的ALC下降值（ALC decrease）、以及从第20次至放疗后1个月的ALC回升值（ALC increase）是OS的独立预测因素。根据受试者工作特征（ROC）曲线确定的最佳截断值，将患者分组后进行生存分析。Kaplan-Meier曲线清晰显示，放疗后1个月ALC > 1.015 × 10⁹/L、ALC下降值 > 0.71 × 10⁹/L或ALC回升值 > 0.305 × 10⁹/L的患者，其OS显著优于对应低水平组。然而，这些ALC参数与PFS并未显示出显著的关联性。在淋巴细胞亚群方面，放疗后1个月CD8⁺T细胞计数 > 230/μL或CD4⁺T细胞计数下降幅度 < 6/μL的患者，同样表现出更长的OS。

讨论

本研究深入探讨了LA-NSCLC患者在适应性放化疗联合免疫巩固治疗背景下，外周血淋巴细胞动态变化的预测价值。研究发现，放疗后早期的淋巴细胞恢复，特别是较高的ALC和CD8⁺T细胞水平，与改善的OS密切相关。这提示放疗后免疫系统的恢复能力可能决定了后续免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的关键。淋巴细胞在血液和肿瘤组织间持续循环，外周血中淋巴细胞，尤其是CD8⁺T细胞的早期重建，可能反映了一个功能健全的系统性免疫储备，能够为肿瘤微环境（TME）输送效应细胞，从而为抗PD-1治疗发挥强大且持久的抗肿瘤反应奠定基础。适应性放疗（ART）通过缩小照射靶区，可能在一定程度上减轻了放疗引起的淋巴细胞减少症（RIL），这或许是本研究中观察到的淋巴细胞下降幅度略低于某些文献报道的原因。淋巴细胞参数与OS的关联性强于与PFS的关联，这可能反映了免疫治疗的作用机制与传统细胞毒疗法不同。免疫重建所建立的长期免疫记忆，能够提供持续的肿瘤监视作用，这种生物学效应更侧重于长期生存获益而非短期的影像学进展。放疗对免疫系统的影响具有双重性：一方面可能通过释放肿瘤抗原等机制激活免疫，另一方面又导致淋巴细胞耗竭。本研究观察到CD8⁺T细胞相较于CD4⁺T细胞恢复更快，导致CD8/CD4比值升高，这种变化可能有助于创造更利于免疫治疗起效的微环境。

结论

综上所述，对于接受放化疗后免疫巩固治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，放疗后1个月时的绝对淋巴细胞计数和CD8⁺T细胞计数是有效的预后预测指标。监测这些易于获取的外周血参数，有助于识别更能从巩固免疫治疗中获益的患者群体，为实现个体化治疗提供了简单、微创的生物标志物策略。