《Frontiers in Neurology》：Association between oxidative stress-related IGF-1 and prognosis after ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis
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本综述系统评价了循环胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与缺血性卒中风险及预后的关联。荟萃分析显示，IGF-1与卒中风险及短期预后无显著关联，但在亚组分析中发现高IGF-1水平与卒中发作1年后的长期不良预后显著相关（RR = 3.33）。文章指出IGF-1可能作为长期功能衰退的潜在预后生物标志物，但鉴于观察性研究的局限性和异质性，结论需谨慎解读，并呼吁未来大规模前瞻性研究。
引言
卒中，尤其是缺血性卒中，是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一。尽管急性再灌注治疗取得了进展，但许多卒中幸存者仍持续经历神经功能缺损和功能恢复受限。这凸显了研究导致缺血性脑损伤和长期预后的生物学通路的重要性。
胰岛素样生长因子1（IGF-1）是一种在缺血性脑损伤模型中经过广泛研究的肽类激素，已显示出显著的神经保护作用。实验研究表明，延迟给予IGF-1可以减少缺氧缺血诱导的神经元损伤，并改善未成熟和成年缺血性卒中模型的行为恢复。除了直接的神经保护作用，雌激素-IGF-1相互作用在局灶性脑缺血后调节神经保护中扮演重要角色。
IGF-1还调节氧化应激和神经炎症，这两个是缺血性神经元损伤的关键因素。它减弱神经细胞中过度的钙信号，促进慢性卒中中活动依赖性的功能恢复，并影响与卒中风险相关的系统性心血管结局。缺氧缺血后，小胶质细胞和星形胶质细胞中IGF-1及其结合蛋白的表达增加，支持胶质细胞存活和炎症调节。IGF-1抑制小胶质细胞的氧化应激和炎性细胞因子释放，而星形胶质细胞的IGF-1和IGFBP-2表达有助于氧化应激抵抗。与钙调神经磷酸酶、葡萄糖转运通路以及Na+/K+-ATP酶相关机制的相互作用进一步强调了其在胶质-神经元相互作用和衰老相关易感性中的参与。总的来说，IGF-1在缺血后调节氧化应激、炎症和脑修复中起关键作用，加强了其与卒中病理生理学的相关性。
基于这些机制上的见解，循环IGF-1已被提议作为与缺血性脑损伤和恢复相关的生物标志物。然而，关于其与缺血性卒中发生率或功能结局关联的临床研究结果不一致，这可能源于研究设计、患者特征、IGF-1测量时间点以及对混杂因素调整的差异。这些不一致之处凸显了对现有证据进行系统综合的必要性。
材料与方法
数据来源与检索
研究人员系统检索了EMBASE、PubMed、Cochrane Library以及Google Scholar（作为补充来源）从建库至2021年6月的文献，以识别评估IGF-1对缺血性卒中风险和功能结局影响的研究。检索策略包括术语“胰岛素样生长因子1”、“IGF-1”、“缺血性卒中”和“卒中”。此外，还审阅了检索到文章的参考文献以识别更多相关研究。根据审稿人意见，检索更新至2025年11月，使用相同的检索词和资格标准。更新检索发现了几篇额外的综述、实验研究和一项横断面临床研究，但均未满足预定义的纳入标准（评估缺血性卒中发生率或卒中后功能结局并报告OR/RR/HR及95% CI的前瞻性队列或病例对照设计），因此没有新的初级研究被纳入定量综合。
研究选择标准
已发表的文章如果满足以下条件则被纳入：（1）病例对照或队列设计；（2）评估了IGF-1与缺血性卒中的关联；（3）评估了IGF-1对缺血性卒中后不良结局的影响；（4）报告了比值比（OR）或风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。排除重复发表或报告相同研究人群的文献，选择最新发表的版本。同时排除针对儿科人群的研究、数据不足的文章以及仅关注短暂性脑缺血发作的研究。
文献检索
系统文献检索共识别出10篇文章。其中4项研究考察了IGF-1与急性缺血性卒中风险之间的关联，而另外6项研究则侧重于IGF-1与急性缺血性卒中后不良结局之间的关系。研究选择过程的流程图如图所示。从数据库识别出的561个标题中，经过审查剩余研究的全文后，最终有10项研究被纳入分析。排除的主要原因是缺乏风险估计的95%置信区间或标准误。
数据提取与质量评估
两位作者独立评估所有检索到研究的资格，并使用标准化数据表格提取相关数据。数据表格包括以下项目：研究名称（第一作者姓名和发表年份）、期刊名称、国家、研究设计、研究人群、随访时间以及调整后的比值比（OR）或风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。作者比较各自的列表，任何分歧通过协商一致解决。研究质量由两位评审员独立使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估，该量表评估参与者选择、可比性和结局评估。
统计方法
为计算汇总风险比（RR）和95%置信区间（CI），我们使用了每项研究中调整最充分的RR或比值比（OR）及其95% CI。通过逆方差法合并风险估计和不良结局重新计算总效应量。研究间的异质性使用I2统计量进行评估。当检测到显著异质性时，使用随机效应模型计算汇总估计值。否则，使用固定效应模型得出合并估计值。根据随访时间进行了亚组分析。所有数据分析均使用STATA 15.1进行。
结果
研究特征与质量评估
分析中纳入研究的描述性数据汇总于表1和表2。这些研究在日本、比利时、中国、美国、意大利、韩国和丹麦进行。研究特异性质量评分也汇总于表1和表2，评分范围从6到10分；中位数为6分。
总体分析
未发现IGF-1与缺血性卒中之间存在显著关联（RR = 1.69, 95% CI = 0.97–2.92, I2 = 82.2%, 随机效应模型），也未发现IGF-1对缺血性卒中后不良结局有显著影响（RR = 1.55, 95% CI = 0.89–2.68, I2 = 86.6%, 随机效应模型）。
随访时间影响卒中后残疾的严重程度，并可能更好地反映恢复与退化过程，因此亚组分析按1年随访时间进行分层。然而，在亚组分析中，IGF-1与卒中发作1年后的不良预后显著相关（RR = 3.33, 95% CI = 2.19–5.05, I2 = 0%, 随机效应模型）。由于只有少数研究贡献于该亚组分析，这一发现应被视为探索性的，需要在未来的研究中加以证实。
发表偏倚
为评估发表偏倚对荟萃分析结果的潜在影响，我们使用了漏斗图。纳入研究的漏斗图显示清晰的左右对称性，表明没有发表偏倚的证据。
讨论
在本系统评价和荟萃分析中，我们发现循环IGF-1水平与急性缺血性卒中风险或卒中后短期不良结局均无显著关联。然而，IGF-1水平较高的患者在卒中发作1年后出现不良预后的风险增加，这表明其可能与长期结局相关。鉴于卒中相关残疾的巨大全球负担，这些发现凸显了IGF-1作为恢复阶段风险分层的潜在生物标志物。
IGF-1在生长调节、代谢和组织修复中发挥基础作用。除了发育功能外，循环IGF-1水平与肌肉骨骼性能相关，并在包括癌症和代谢紊乱在内的各种慢性疾病中显示出调节改变。流行病学研究报道了IGF-1与卒中风险之间不一致的关联，而临床前证据支持其血管和神经保护特性。低IGF-1水平与急性卒中环境中的严重神经损伤、老年人的认知能力下降以及动物模型中补充IGF-1后恢复改善相关。
从机制上讲，IGF-1通过几个互补的途径发挥神经保护功能。首先，IGF-1通过调节小胶质细胞活化和细胞因子产生来减少氧化应激和炎症。它已被证明可调节早期动脉粥样硬化过程和内皮完整性。在临床研究中，较低的IGF-1水平与缺血性卒中后较差的结局相关，尽管根据患者基线因素不同，研究结果存在差异。其次，IGF-1与其受体（IGF-1R）结合并激活下游的PI3K/Akt和MAPK生存通路，这些通路增强神经元存活、突触可塑性和代谢支持。IGF-1R在神经元和胶质组织中广泛表达，IGF-1信号传导的延迟会降低神经保护和抗凋亡反应。第三，IGF-1促进血管生成和神经发生，这两者对于卒中后的长期神经功能恢复都至关重要。
这些生物学机制为我们的一发现提供了合理解释：IGF-1可能与长期神经重塑的关系更为密切，而不是即时的卒中后损伤，这与超过1年的亚组结果一致。早期结局主要由梗死面积和再灌注损伤决定，而长期预后反映了持续的神经元恢复、突触重组和血管重塑——这些过程IGF-1都扮演重要角色。
然而，必须承认存在显著的临床和方法学异质性。IGF-1水平受年龄、代谢综合征、营养摄入、IGFBP介导的生物利用度和激素状态的影响，而实验室检测方法和采样时间在纳入的研究中存在很大差异。研究间显著的异质性可能反映了研究设计、人群特征、IGF-1测量时间点、实验室检测方法以及对年龄、代谢紊乱和循环IGFBP等混杂因素调整不一致的差异。因此，应谨慎解释合并估计值。此外，IGF-1可能反映的是全身合成代谢能力而非疾病特异性的神经保护，这使得因果解释复杂化。
我们的结果也显示出高度的统计学异质性。这可能源于地域多样性、不一致的混杂因素调整以及结局评估时间点的差异。尽管亚组分析降低了异质性并揭示了统计学上显著的关联，但这一发现基于有限的数据，应被视为探索性的。
在临床方面，IGF-1测量可行且成本低廉，表明其作为卒中后管理预后指标的潜力。IGF-1水平持续偏低或偏高的患者或可从更密切的监测和量身定制的康复策略中受益。然而，实际挑战依然存在，包括检测标准化、按年龄和性别划分的参考范围以及与现有预后模型的整合。
本研究有几个局限性。所有纳入的研究均为观察性研究；因此无法推断因果关系。尽管进行了调整分析，残留混杂可能仍然存在。无法获得个体患者水平的数据，阻碍了按卒中亚型、治疗干预和合并症负担进行分层分析。需要进一步精心设计的纵向队列研究和干预性试验来验证改变IGF-1信号传导是否能够影响长期卒中预后。
综上所述，尽管初步证据表明IGF-1可能通过抗炎和促修复过程影响长期神经功能结局，但当前研究结果应谨慎解读。IGF-1仍然是一个有前景的预后生物标志物，但其作为缺血性卒中恢复治疗靶点的作用尚待确认。
结论
本荟萃分析表明，氧化应激相关的IGF-1可能与缺血性卒中患者的长期不良结局相关，尤其是在症状发作1年后。然而，未发现IGF-1水平与缺血性卒中发生风险或短期功能结局之间存在显著关联。
鉴于纳入研究数量有限、显著的异质性以及证据的观察性性质，这些发现应谨慎解读。IGF-1可能作为卒中后长期功能衰退的潜在预后生物标志物，但其因果关系和治疗意义仍不确定。
未来需要采用标准化IGF-1测量方法并全面调整混杂因素的前瞻性、大规模研究，以确认IGF-1的预后效用，并阐明其在卒中后恢复中的生物学相关性。
