《Journal of Affective Disorders》：Association between urinary neurotransmitter levels and the development of depressive symptoms in a general Japanese population: The Hisayama Study
编辑推荐：
本研究针对抑郁症状早期生物标志物缺乏的临床难题，通过久山町队列首次系统评估了尿液中6种神经递质（多巴胺、HVA、VMA、血清素、5-HIAA、GABA）与抑郁症状的横断面及纵向关联。采用LC-MS技术精准检测发现，低水平尿多巴胺可预测抑郁症状发生风险（ORQ1=2.57），而低水平血清素和VMA与抑郁症状现患显著相关。该研究为抑郁障碍的早期筛查提供了非侵入性生物标志物新思路。
在世界卫生组织最新报告中，全球约有2.8亿人受抑郁症困扰，每年因抑郁症导致的自杀死亡人数超过70万。尽管抑郁症具有高发病率和高致残率的特点，其发病机制至今尚未完全阐明。经典的“单胺假说”认为抑郁症与大脑中单胺类神经递质（如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素）的减少有关，但针对外周生物标志物的研究仍存在争议，且缺乏大规模人群证据。
在此背景下，来自日本九州大学的研究团队在《Journal of Affective Disorders》上发表了题为“Association between urinary neurotransmitter levels and the development of depressive symptoms in a general Japanese population: The Hisayama Study”的论文。该研究利用久山町研究这一著名人群队列，首次系统探讨了尿液中6种神经递质水平与抑郁症状发生和发展的关联。
研究团队采用前瞻性队列设计，结合横断面分析和纵向分析两种方法。在2012-2013年的基线调查中，共有2321名40岁及以上参与者纳入横断面分析；其中1654名基线时无抑郁症状的参与者被纳入纵向分析，随访至2017-2018年。研究人员使用液相色谱-质谱联用技术测量了尿液中多巴胺、高香草酸、香草扁桃酸、血清素、5-羟基吲哚乙酸和γ-氨基丁酸6种神经递质及其代谢产物的水平，并通过尿肌酐进行校正。抑郁症状的评估采用患者健康问卷-9，以总分≥10分作为判断标准。
主要技术方法包括：基于社区的人群队列设计（久山町研究）、液相色谱-质谱联用技术进行神经递质检测、患者健康问卷-9进行抑郁症状评估、多变量逻辑回归模型进行统计分析。
3.1. 研究1：尿液中各神经递质水平与抑郁症状现患率的横断面研究
横断面分析结果显示，随着尿多巴胺/肌酐水平的降低，抑郁症状的现患风险显著增加。在多变量调整后，与最高四分位数组相比，最低四分位数组的多巴胺与抑郁症状现患风险的比值比为4.16。类似地，血清素和香草扁桃酸也显示出显著的负相关关系，而高香草酸、5-羟基吲哚乙酸和γ-氨基丁酸则未发现显著关联。
3.2. 研究2：尿液中各神经递质水平与抑郁症状发生的纵向研究
纵向分析中，经过平均5年的随访，共有61名参与者新发抑郁症状。多变量调整后的分析表明，尿多巴胺水平与抑郁症状发生风险呈显著负相关，最低四分位数组的比值比为2.57。尿血清素在部分模型中也显示出关联趋势，但其他神经递质未呈现一致的显著关联。
4. 讨论
本研究通过结合横断面和纵向分析，揭示了尿神经递质水平与抑郁症状的不同关联模式。横断面分析发现低水平的尿多巴胺、血清素和香草扁桃酸与抑郁症状现患显著相关，而纵向分析则表明仅低水平尿多巴胺能够预测未来抑郁症状的发生风险。这一发现提示，尿多巴胺水平的降低可能发生在抑郁症状出现之前，而血清素和去甲肾上腺素代谢产物的变化可能与抑郁状态并存。
关于潜在机制，研究者提出了几种解释。首先，尿液中单胺类神经递质水平的降低可能反映了大脑中相应神经递质的减少，这支持了抑郁症的“单胺假说”。其次，抑郁症状可能伴随胃肠道黏膜和血小板中血清素的减少。第三，抑郁状态可能伴有自主神经功能下降，导致外周去甲肾上腺素及其代谢产物香草扁桃酸的减少。
本研究的主要优势在于使用液相色谱-质谱联用这一高精度检测技术，以及结合横断面和纵向研究设计。然而，研究也存在一些局限性，包括无法确定尿液中神经递质的具体组织来源，样本来自单一日本地区可能限制结果的普适性，以及横断面分析无法确定因果关系等。
5. 结论
本研究结果表明，尿多巴胺水平的降低先于抑郁症状的发生，而尿血清素和去甲肾上腺素代谢产物水平的降低与抑郁症状的现患相关。这些发现提示，监测尿神经递质水平（特别是多巴胺）可能为抑郁症状的早期识别和预防提供一种非侵入性方法。未来需要在其他种族和文化背景的人群中进行进一步验证。
该研究由日本文部科学省、厚生劳动省和日本医疗研究开发机构等多个机构资助，并获得了LSI Medience公司的技术支持。所有研究 procedures 均遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得九州大学机构审查委员会的批准。
