HSPA8的乳酰化作用通过E3连接酶介导的NLRP3降解，减轻缺血性中风后的神经元焦亡现象

《Apoptosis》：HSPA8 lactylation attenuates neuronal pyroptosis via E3 ligase-mediated NLRP3 degradation after ischemic stroke

HSPA8的K524位点乳酰化通过增强与PARK2和ARIH2的相互作用，促进NLRP3泛素化降解，抑制炎症小体激活，减少缺血再灌注损伤中神经元焦亡和脑梗死体积。

　　

摘要

背景

热死（pyroptosis）在缺血性中风后对神经元死亡起着重要作用。本研究探讨了热休克蛋白A家族成员8（HSPA8）的乳酰化是否会影响缺血/再灌注损伤后的神经元热死过程。

研究设计与方法

通过体外氧-葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）模型和体内短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAO）小鼠模型，评估了HSPA8在赖氨酸524位点（K524）的乳酰化的功能意义。

结果

在体外和体内实验中，HSPA8的表达和乳酰化水平在缺血/再灌注损伤后均有所增加。K524是主要的乳酰化位点，其乳酰化过程受p300乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的调控。与野生型或K524R突变体相比，模拟乳酰化的K524Q突变体显著降低了热死相关标志物（NLRP3、GSDMD、切割型caspase-1）的水平以及热死细胞死亡的数量。在tMCAO小鼠中，表达HSPA8-K524Q的神经元能够更有效地减少梗死体积并抑制热死反应。从机制上看，HSPA8在K524位的乳酰化增强了其与E3泛素连接酶PARK2和ARIH2的相互作用，从而促进了NLRP3的泛素化及降解。

结论

HSPA8在K524位的乳酰化是调控神经元热死和缺血性脑损伤的关键因素。这种修饰有助于促进E3连接酶介导的NLRP3降解，并抑制炎性小体的激活。针对蛋白质乳酰化途径可能为缺血性中风的神经保护提供一种有前景的治疗策略。