《Hormones & Cancer》：Ligand-receptor pair-based signature score derived from on-treatment tumor specimens predicts immune checkpoint blockade response in metastatic melanoma
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本研究针对免疫检查点阻断(ICB)治疗转移性黑色素瘤响应率低的问题，通过分析5个独立队列的168个治疗中肿瘤样本转录组数据，开发了基于7个配体-受体(LR)对的特征评分(LRPS)。研究发现LRPS能有效预测ICB治疗反应，在验证队列中AUC超过0.80，高LRPS组响应率可达76.2%，且与更长的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关，为动态监测ICB疗效提供了新型生物标志物。
在免疫治疗时代，免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade, ICB)疗法虽然彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，但一个令人困扰的现实是：仅有部分患者能够从中获得持久疗效。这种响应异质性使得开发可靠的预测生物标志物成为临床实践的迫切需求。传统的预测模型大多基于治疗前活检样本，却无法捕捉ICB治疗诱导的肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)动态变化——这正是理解治疗响应机制的关键所在。
肿瘤微环境中的细胞间通讯主要通过配体-受体(Ligand-Receptor, LR)相互作用介导，这些相互作用不仅调控肿瘤细胞增殖存活，还协调免疫细胞功能。然而，治疗过程中这些动态变化如何影响ICB疗效，至今仍是未解之谜。正是基于这一科学问题，Zeng等研究人员开展了一项创新性研究，其成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员采用多队列回顾性分析设计，整合5个独立队列的转录组和临床数据。关键技术方法包括：收集144名患者168个治疗中肿瘤样本的RNA-seq数据（来源：GEO、BioProject、dbGaP、EGA数据库）；使用单样本基因集富集分析(single-sample Gene Set Enrichment Analysis, ssGSEA)算法计算LR对得分；应用弹性网络惩罚逻辑回归(Elastic-Net penalized Logistic Regression, ENlR)筛选特征LR对；通过五折交叉验证和成本敏感学习避免过拟合；利用受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic, ROC)和生存分析评估模型性能。
3.1 Patient cohorts
研究纳入了5个独立队列的治疗中肿瘤样本，其中Riaz等队列作为训练集包含54个样本，其他4个队列作为验证集。所有患者均接受抗PD-1/PD-L1单药治疗，根据RECIST标准将患者分为响应组(Responders, R)和无响应组(Non-Responders, NR)。
3.2. LRPS is an effective predictor of response and prognosis in ICB therapy for on-treatment samples
通过弹性网络回归从训练集中筛选出7个与ICB治疗响应显著相关的LR对：FLT3-FLT3LG、LY9-LY9、CD5-CD5、CD40LG-ITGA2B/ITGB3、APP-CD74、TNFRSF17-TNFSF13、FCER2-ITGAV/ITGB3。基于这些LR对构建的LRPS特征评分显示，高LRPS组ICB治疗响应率达到76.2%，显著高于低LRPS组的15.2%。ROC分析显示LRPS预测ICB治疗响应的曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)为0.87。生存分析表明高LRPS患者具有更长的总生存期(Overall Survival, OS)和无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)。
3.3 Validation of LRPS prediction performance
在4个独立验证队列中，LRPS均表现出良好的预测性能。高LRPS组在全部验证队列中均显示更高的ICB治疗响应率，且LRPS评分在响应组显著高于无响应组。ROC分析显示各验证队列的AUC值均超过0.80。在Gide等和MGH队列中，高LRPS患者显示更长的OS和PFS。
3.5 LRPS is an independent prognostic factor for metastatic melanoma
多因素Cox回归分析显示，在调整肿瘤类型、突变类型和肿瘤分期后，LRPS仍是OS和PFS的独立预后因素，风险比(Hazard Ratio, HR)极低（OS的HR=0.002，PFS的HR=0.003），表明LRPS具有强大的预后判别能力。
讨论与结论
本研究开发的LRPS特征评分首次系统性地证实了治疗中肿瘤样本的LR相互作用特征能够有效预测ICB治疗响应。与既往基于治疗前样本的生物标志物相比，LRPS能够捕捉治疗诱导的免疫微环境动态变化，具有更好的预测准确性。其中，FLT3-FLT3LR对权重最高，该轴参与树突状细胞(Dendritic Cell, DC)发育活化，对T细胞启动和抗肿瘤免疫至关重要。其他LR对如CD5-CD5通过调节DC功能，TNFRSF17-TNFSF13通过促进浆细胞分化和抗体依赖性细胞吞噬(Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP)，共同协调抗肿瘤免疫应答。
研究的局限性包括回顾性设计、队列间响应率不平衡可能影响模型精度、以及需要进一步实验验证机制。尽管如此，LRPS为ICB治疗的精准分型提供了新工具，高评分患者可能从单药ICB治疗中获益，而低评分患者则需要联合治疗策略来逆转免疫抑制微环境。
这项研究的意义在于将生物标志物开发的重点从静态的治疗前特征转向动态的治疗中变化，为理解ICB治疗机制和开发联合治疗策略提供了新视角。未来在前瞻性队列中的验证将进一步推动LRPS向临床应用的转化，最终实现黑色素瘤免疫治疗的精准化个体化管理。
