《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Decoding TREM2 Signaling Pathways: Linking Macrophage Glycolysis to Inflammatory Diseases in the CNS
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本综述系统阐述了髓系细胞触发受体2（TREM2）通过调控巨噬细胞糖酵解等代谢重编程过程，在神经退行性疾病、肿瘤免疫及代谢紊乱中的核心作用。文章深入解析TREM2结构特征、配体结合机制及其下游PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、STAT3等信号通路，特别聚焦其通过代谢调控平衡神经炎症与组织修复的双向功能，为TREM2靶向治疗策略提供理论依据。
TREM2的结构与功能基础
触发受体表达于髓系细胞2（TREM2）是免疫球蛋白超家族的细胞表面受体，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞及中枢神经系统（CNS）常住免疫细胞——小胶质细胞。其分子结构包含四个关键域：负责配体识别的细胞外IgV结构域、富含O-连接糖基化位点的茎区、单次跨膜螺旋以及无内在信号基序的胞质尾。TREM2通过适配蛋白DAP12（TYROBP）进行信号转导，配体结合诱导TREM2-DAP12复合物构象变化，暴露DAP12的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），招募脾酪氨酸激酶（SYK）进而激活下游通路。
配体识别与激活机制
TREM2的IgV结构域可识别多种配体，其中脂质配体如磷脂酰丝氨酸（PS）和心磷脂（CLP）通过电荷依赖性相互作用调控小胶质细胞吞噬功能。在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ寡聚体作为直接配体与TREM2结合，其结合力受R47H等基因突变影响而显著降低。此外，载脂蛋白E（ApoE）作为新型高亲和力配体，在脑出血模型中通过激活TREM2-PI3K/Akt轴发挥神经保护作用。
核心信号通路网络
TREM2下游信号通路形成复杂调控网络：
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PI3K/Akt通路：在AD中通过抑制GSK-3β减少tau蛋白过度磷酸化；在脑出血模型中介导ApoE的神经保护效应；在急性肺损伤中促进M2型巨噬细胞极化。
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MAPK通路：在皮肤伤口愈合中通过抑制MAPK/AP-1减轻炎症；在心肌缺血再灌注损伤中调控脂质相关巨噬细胞（LAM）特性；在自闭症模型中p38 MAPK异常激活。
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NF-κB通路：通过TREM2-DAP12复合物调控炎症基因转录，在骨关节炎和AD中促进M2极化；在胶质瘤中NF-κB p50亚基参与免疫抑制表型形成。
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STAT3通路：在脓毒症急性肺损伤中TREM2缺失导致STAT3过度激活；在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中通过ZAP70-STAT3促进Th17分化。
糖酵解与免疫代谢的桥梁
免疫细胞代谢重编程是功能分化的基础。M1型巨噬细胞依赖糖酵解支持促炎反应，M2型则偏好氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）。TREM2作为代谢调控枢纽，通过稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、促进乳酸化修饰等机制调控糖酵解通量。在脓毒症模型中，TREM2通过SHP1-BTK轴抑制脂肪酸氧化，重塑巨噬细胞代谢反应。三羧酸循环中间产物如琥珀酸通过稳定HIF-1α放大炎症信号，而衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）发挥抗炎作用。
神经炎症中的双向调控
在神经炎症背景下，TREM2通过多重机制维持CNS稳态：
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极化调控：促进小胶质细胞向抗炎M2表型转化，抑制NF-κB介导的炎症因子释放
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吞噬功能：增强Aβ斑块、凋亡神经元及髓鞘碎片的清除能力
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代谢支持：通过调节葡萄糖代谢和脂质处理维持小胶质细胞能量稳态
在多发性硬化（MS）模型中，TREM2过表达的髓系祖细胞移植可促进CNS修复；在糖尿病相关神经病变中，TREM2通过抑制NLRP3炎性体激活减轻神经炎症。
治疗前景与挑战
TREM2靶向治疗策略包括激动性抗体开发、基因调控技术及生物标志物应用。未来研究需重点解决：
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背景依赖性：阐明TREM2在神经退行性病变中保护作用与肿瘤中免疫抑制功能的分子决定因素
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精准干预：开发具有组织特异性的TREM2调节剂，平衡免疫激活与抑制风险
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动态监测：建立可溶性TREM2（sTREM2）作为疾病进展与治疗反应的生物标志物体系
该受体通过整合免疫信号与代谢适应，为神经免疫代谢疾病提供了新的治疗视角。
