氢键介导的金催化：六氟异丙醇中1,6-烯炔环异构化的配体效应研究

《Chemical Communications》：Hydrogen bonding-enabled gold catalysis: ligand effects in gold-catalyzed cycloisomerization of 1,6-enynes in hexafluoroisopropanol (HFIP)

本文报道了一种创新的氢键辅助金催化策略，利用六氟异丙醇（HFIP）直接激活[Au(L)Cl]配合物，实现了1,6-烯炔的高效环异构化。该研究系统揭示了配体-HFIP相互作用对催化效率和选择性的关键调控作用，为开发无银添加剂的金催化体系提供了新思路。

　　

氢键辅助金催化的发展背景

近二十年来，金催化领域取得了显著进展，现已成为有机合成中最强大和多功能的工具之一。在金基催化剂中，金(I)氯配合物[Au(L)Cl]因其稳定性和商业可得性而备受关注。然而，由于Au–Cl键固有的惰性，通常需要活化步骤才能启动催化过程。长期以来，带有弱配位阴离子的银盐一直是金(I)氯配合物的标准活化剂，但其吸湿性、光敏感性以及催化中的"银效应"往往带来显著缺陷和限制。

为克服金催化中的这些特定问题，研究人员开发了多种策略，包括使用替代的碱金属硼酸盐和铜盐、布朗斯特酸对碱性金前体的活化、带有特殊设计辅助配体的金(I)氯配合物的自活化，以及利用卤键供体激活Au–Cl键生成催化活性物种。尽管这些策略有效，但它们都有一个共同局限性：需要外部试剂来促进Au–Cl键的活化。

HFIP作为氢键介导溶剂的独特优势

氢键作用对金催化产生深远影响。在这方面，六氟异丙醇（HFIP）作为一种特别有前景的介质正在崭露头角。其独特的性质组合——包括强氢键 donating 能力、低亲核性、高效的阳离子稳定作用、增强的酸性以及便利的低沸点（59°C）——使其成为催化应用中广泛适用且易于回收的溶剂。由于这些独特性质，HFIP在过去十年中的使用呈指数级增长，并已成为某些领域（如C–H官能团化化学）的首选溶剂。

研究团队最近发现HFIP能够在不需外部活化剂的情况下促进两种不同的环化反应，即N-炔丙基苯甲酰胺环化和炔酸环化。在这些体系中，HFIP通过氢键动态激活Au–Cl键，从而启动催化循环并同时作为溶剂，发挥了双重作用。

1,6-烯炔环异构化反应的研究意义

基于这些发现，并受HFIP在金催化中潜力的持续兴趣驱动，研究团队寻求探索其在各种金催化转化中的更广泛适用性和性能。1,6-烯炔的环异构化是一种成熟的反应，广泛用于评估金催化剂的活性和均相金催化中活化剂的效率。除了催化剂性能外，该转化在控制产物分布方面也面临挑战，因为它通常涉及竞争性重排途径。近年来，在1,6-烯炔环异构化方面已经实现了催化剂设计和活化剂使用的各种改进。然而，尽管付出了大量努力，银盐仍然是该反应最有效的活化剂，迄今为止尚未确定合适的替代品。

配体筛选与催化性能研究

在此背景下，研究团队报道了在HFIP存在下1,6-烯炔环异构化的研究，重点关注配体在调节反应活性和选择性中的作用。研究中使用的代表性[Au(NHC)Cl]和[Au(PR₃)Cl]配合物包括多种在金催化中常用的配体。

催化研究从基准反应N-甲苯磺酰基-1,6-烯炔1a的环异构化开始。令人欣喜的是，当使用配合物4时，反应顺利进行，在4小时内达到完全转化，以14.5:1的选择性得到五元内酯2a和六元产物3a，优先形成2a。

随后进行了[Au(L)Cl]配合物的集中筛选。结果显示，增加NHC配体上的空间位阻通常会导致反应活性和选择性降低。然而，配合物10表现出良好的性能，提供高转化率但只有中等选择性。大位阻配体如I^tBu和IAd仅导致中等转化率和差的选择性（1:1比例）。相比之下，带有小位阻ICy配体的催化剂13仅使1a转化39%。总体而言，IPr配体在NHC系列中仍然是最有效和最可靠的。

值得注意的是，基于膦的催化剂表现出相反的选择性。例如，14倾向于形成3a而不是2a，比例为1:15。其他常见膦配体，包括15和16，显示出略微降低的活性和选择性。有趣的是，4的银和铜同系物配合物在相同条件下没有催化活性，17也是如此。几种布朗斯特碱性金配合物，如[Au(IPr)(Cbz)]（Cbz = 咔唑基）、[Au(IPr)(OH)]和[Au(IPr)(OAc)]，给出了中等转化率（31-56%）。

溶剂与活化剂对比研究

将[Au(IPr)(OC(CF₃)₂)]的催化活性与4以及已经活化的配合物[Au(IPr)(NTf₂)]和[Au(IPr)(OTf)]（带有弱配位阴离子）进行比较，提供了关于HFIP辅助体系中抗衡离子效应的信息。配合物4在纯DCM或DCM/HFIP（9:1）混合物中均未显示催化活性。最后，测试了三氟乙醇（TFE）——一种在氢键辅助金催化中广泛使用的氟化醇溶剂——仅导致产物产率20%。用酚作为活化剂替代HFIP也未能激活反应。

与先前报道的体系相比，在HFIP激活方案中使用预催化剂14能够以几乎等同于银盐激活反应的效率进行环化以产生六元环3a，尽管需要稍长的反应时间。值得注意的是，仅使用简单的预催化剂4就能够高选择性地形成五元环2a，这一结果在涉及银添加剂的研究中很少实现。这突出了HFIP作为氢键溶剂在温和实用条件下促进金催化环异构化的独特有效性。

底物适用范围拓展

在完成对HFIP辅助金催化1,6-烯炔环异构化反应中辅助配体的全面筛选后，研究进一步考察了各种取代的1,6-烯炔在Au/HFIP催化体系下的反应性。

对于带有甲基的1e，无论使用4还是14作为催化剂，反应均顺利进行，在1小时内得到相应的乙烯基环戊烯2e。

使用没有任何取代基的1,6-烯炔1f，当使用配合物4时，得到五元内酯2f和六元产物3f的混合物，选择性为1:1.7。将催化剂改为配合物14或15并未改善产率或选择性。底物1g当使用配合物15作为催化剂时，以80%的产率和优异的选择性（28:1）得到2g和3g的混合物，而当使用4时仅观察到28%的产率和13:1的选择性。然而，当将1,7-烯炔置于反应条件下时，仅观察到痕量产物，表明较长的连接链可能削弱了反应位点之间的协同相互作用，从而严重降低了反应活性。

研究结论与展望

本研究开发了一种Au/HFIP催化体系，能够在无外部活化剂条件下激活[Au(L)Cl]配合物用于1,6-烯炔的环异构化，提供了一种无银且高效的合成策略。此外，在该方案中，简单的预催化剂[Au(IPr)Cl]（4）、[Au(PPh₃)Cl]（14）和[Au(JohnPhos)Cl]（15）表现出优异的催化性能，并提供了出色的产率和选择性。研究团队正在进行的研究旨在进一步探索HFIP在相关催化转化中的更广泛潜力。