《Advanced Science》：Dysfunctional TRIM31 of POMC Neurons Provokes Hypothalamic Injury and Peripheral Metabolic Disorder under Long-Term Fine Particulate Matter Exposure
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本文系统阐述了长期细颗粒物（PM2.5）暴露通过下调下丘脑POMC神经元中三结构域蛋白31（TRIM31）表达，进而破坏核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路稳态，最终导致下丘脑损伤和外周代谢紊乱的分子机制。研究首次揭示TRIM31通过调控Nrf2的K63/K48泛素化修饰平衡，在PM2.5诱导的神经炎症和氧化应激中发挥关键保护作用，为防治大气污染相关代谢性疾病提供了新靶点。
长期PM2.5暴露诱发下丘脑损伤与代谢紊乱的机制探索
细颗粒物（PM2.5）作为大气污染的主要成分，可通过血脑屏障进入中枢神经系统，诱发神经退行性疾病和代谢紊乱。下丘脑作为能量代谢调节中枢，其促阿片黑素细胞皮质激素（POMC）神经元在维持机体能量稳态中起关键作用。本研究聚焦三结构域蛋白31（TRIM31）在PM2.5诱导下丘脑损伤中的调控机制。
TRIM31/POMC神经元轴在PM2.5诱导代谢紊乱中的作用
通过构建POMC神经元特异性TRIM31基因敲除（POMCCre/+;TRIM31flox/flox）小鼠模型，发现长期PM2.5暴露（24周）可显著降低下丘脑TRIM31表达。TRIM31缺失加剧了PM2.5引起的小鼠平均血压升高、脂肪重量增加、肝脂沉积及胰岛素抵抗等代谢异常表现。相反，腺相关病毒（AAV）介导的TRIM31过表达可有效改善这些病理表型。
下丘脑炎症与氧化应激的激活机制
免疫荧光染色显示PM2.5暴露导致下丘脑小胶质细胞标志物CD11b和星形胶质细胞标志物GFAP表达显著上调，伴随白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子释放增加。TRIM31缺失进一步加剧核因子κB（NF-κB）信号通路活化，促进核转录因子p65亚基核转位。同时，PM2.5诱导的活性氧（ROS）生成和丙二醛（MDA）含量升高在TRIM31敲除小鼠下丘脑中更为显著，而超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）活性进一步降低。
TRIM31/Nrf2信号通路的分子调控机制
Co-IP和GST pull-down实验证实TRIM31与Nrf2存在直接相互作用。机制研究表明，TRIM31通过促进Nrf2的K63连接多聚泛素化并抑制K48连接泛素化，增强Nrf2核转位及其转录活性。在GT1-7下丘脑神经元细胞和BV2小胶质细胞中，TRIM31过表达可显著逆转PM2.5引起的ROS积累和炎症因子释放，而Nrf2基因沉默则完全阻断TRIM31的保护效应。
神经元-胶质细胞交互对话的病理意义
研究首次发现小胶质细胞条件培养基可诱导神经元死亡，而TRIM31过表达能通过调节微环境抑制这种毒性作用。进一步实验证实PM2.5暴露导致下丘脑POMC和黑素皮质素4受体（MC4R）表达下调，α-黑素细胞刺激素（α-MSH）分泌减少，这些变化在TRIM31缺陷小鼠中更为显著。
研究创新性地揭示了TRIM31/Nrf2轴在PM2.5诱导下丘脑损伤中的核心保护作用，为阐明空气污染相关代谢性疾病的发生机制提供了新的理论依据，也为开发相应防治策略提供了潜在靶点。
