《Cancer Reports》：A Pan-Subtype Fatty Acid Metabolic Signature Reveals Universal Prognostic Stratification in Breast Cancer
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本研究开发了一种基于脂肪酸代谢相关基因的乳腺癌通用预后模型FAMOUS，该模型包含15个基因，能够独立于分子分型（Luminal A/B、HER2+、TNBC）和治疗方式（化疗、放疗、内分泌治疗、曲妥珠单抗）对患者进行风险分层。高FAMOUS评分预示不良总生存期（HR=4.97-7.97, p<0.001），且与免疫抑制微环境（CD8+ T细胞减少、M2巨噬细胞富集）相关，为乳腺癌精准治疗提供了新型跨亚型生物标志物。
跨亚型脂肪酸代谢特征揭示乳腺癌通用预后分层
引言
乳腺癌作为全球女性癌症相关死亡的主要原因，其高度异质性表现为不同分子亚型（Luminal A、Luminal B、HER2+、三阴性乳腺癌TNBC）具有独特的生物学特征和治疗反应。尽管现有治疗手段包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗，但疗效存在显著差异。近年来，代谢重编程特别是脂肪酸代谢失调被证实是乳腺癌发生发展的关键特征。富含脂肪细胞的乳腺微环境通过脂质介导的肿瘤-基质互作驱动肿瘤进展，这为开发跨亚型预后工具提供了理论依据。
患者与方法
研究从TCGA和GEO数据库纳入符合条件的乳腺癌患者，通过整合KEGG、Hallmark和Reactome数据库的脂肪酸代谢相关基因集，最终筛选156个基因进行分析。采用ComBat算法去除批次效应后，将TCGA队列按7:3比例随机分为训练集（n=725）和验证集（n=311）。通过单因素Cox回归筛选预后相关基因，并利用LASSO回归进一步优化基因组合，构建包含15个基因的脂肪酸代谢预后标志物（FAMOUS）。基因表达水平根据最佳生存分界点进行二值化处理，FAMOUS评分计算公式为各基因表达水平与Cox回归系数的乘积之和。
结果
FAMOUS的构建与验证
在训练集中，单因素Cox回归初步筛选出34个预后相关基因，经LASSO回归最终确定15个基因构成FAMOUS签名。Kaplan-Meier分析显示，基于最佳截断值的FAMOUS评分可显著区分高危和低危患者的总生存期，这一结果在TCGA验证集（HR=7.39, 95% CI: 2.19-24.97）和外部验证队列GSE72245（HR=7.97, 95% CI: 3.39-18.75）中得到一致验证。
独立预后价值
FAMOUS评分与乳腺癌分子亚型显著相关，呈现Luminal A < Luminal B < HER2+ < TNBC的递增趋势，且与晚期肿瘤分期（III/IV期）和高龄（≥65岁）正相关。多因素Cox回归证实，在调整分子亚型、分期和年龄后，FAMOUS仍是总生存期的独立预测因子。
跨亚型与跨治疗适用性
FAMOUS在所有分子亚型（Luminal A/B、HER2+、TNBC）中均能有效分层预后风险。同时，在接受化疗、放疗、内分泌治疗的患者中，FAMOUS保持显著预测能力；在曲妥珠单抗治疗组也观察到临床相关趋势。
免疫微环境关联
在TNBC样本中，高/低FAMOUS组间鉴定出1079个差异表达基因，其中包含PDCD1（PD-1）、LAG3、GZMB等免疫相关基因。基因集富集分析（GSEA）显示低FAMOUS组富集抗原呈递、T细胞受体信号通路等免疫激活通路，而高FAMOUS组呈现免疫抑制特征。CIBERSORT分析进一步证实FAMOUS评分与CD8+ T细胞浸润负相关，与M2型巨噬细胞富集正相关。
讨论
本研究开发的FAMOUS评分系统首次实现了基于脂肪酸代谢特征的乳腺癌跨亚型预后分层。其创新性体现在三个方面：首先，突破传统分子分型的局限，在Luminal A/B、HER2+和TNBC中均保持预测效力；其次，独立于化疗、放疗、内分泌治疗等多种治疗模式提供预后信息；最后，揭示脂肪酸代谢与免疫微环境的相互作用机制，为免疫治疗患者筛选提供新思路。
FAMOUS评分包含的15个基因中，部分基因如ACAA1（通过CDK4驱动细胞周期进展）、DECR1（调控铁死亡过程）等已有研究证实与乳腺癌进展相关，而ACSM3、ECH1等基因功能尚未明确，这为后续机制研究指明方向。研究局限性包括回顾性设计、缺乏多组学验证等，未来需开展前瞻性临床试验并整合代谢组学数据，进一步推动FAMOUS向临床转化应用。
结论
FAMOUS作为新型跨亚型预后工具，通过量化脂肪酸代谢活性成功整合乳腺癌异质性，在预后预测和免疫微环境评估方面展现出重要临床潜力，为推进乳腺癌精准治疗提供新策略。
