《Cancer Science》：Resveratrol as a Novel YAP Inhibitor Targeting Glioblastoma Progression and Sensitizing to Chemotherapy
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本文揭示了天然多酚化合物白藜芦醇（RV）通过抑制Hippo通路终末效应子YAP表达，显著抑制胶质母细胞瘤（GBM）细胞增殖、迁移侵袭（EMT）并增强替莫唑胺（TMZ）/卡莫司汀（BCNU）化疗敏感性。该研究为开发穿透血脑屏障（BBB）的YAP靶向辅助疗法提供了新策略。
YAP在胶质母细胞瘤中的特异性高表达与治疗意义
生物信息学分析显示，胶质母细胞瘤（GBM）组织中YAP及其转录共激活因子TEAD的表达水平显著高于正常脑组织，且高YAP表达与患者不良预后密切相关。单细胞RNA测序数据进一步证实YAP信号在GBM细胞中特异性激活，提示其作为治疗靶点的潜力。
YAP功能缺失抑制GBM恶性进展
通过shRNA敲低YAP表达后，GBM细胞系（U-251 MG、U-87 MG）的增殖能力、3D肿瘤球形成、迁移和侵袭能力均显著受损。实时细胞分析显示YAP缺失肿瘤球的增殖速率明显减缓，证实YAP是维持GBM恶性表型的关键调控因子。
白藜芦醇有效抑制GBM细胞YAP表达
研究首次发现天然化合物白藜芦醇（RV）能剂量依赖性地降低GBM细胞系和患者来源细胞（Si-GBM4、Si-GBM15）中YAP及其磷酸化蛋白水平。免疫荧光染色显示RV处理72小时后细胞核内YAP信号显著减弱，表明RV具有YAP抑制剂功能。
RV-YAP轴抑制GBM细胞增殖并诱导凋亡
RV处理（50-100 μM）通过晶体紫染色和台盼蓝染色证实可显著降低GBM细胞密度和存活率。Hoechst核染色显示细胞出现核固缩等凋亡特征，流式细胞术检测到Annexin V/PI阳性细胞比例剂量依赖性增加，证实RV通过促凋亡作用抑制GBM生长。
RV逆转EMT进程抑制肿瘤迁移侵袭
Western blot分析显示RV处理后上皮-间质转化（EMT）标志物N-钙黏蛋白、Vimentin和Snail表达下调，而E-钙黏蛋白在GBM细胞中本底不表达。3D肿瘤球实验进一步证实RV能有效抑制细胞迁移和基质胶侵袭能力。
RV增强GBM化疗药物敏感性
联合用药实验表明，50 μM RV与50 μM TMZ或BCNU联用可显著增强对GBM细胞的杀伤效果。协同作用分析显示多数组合具有正向交互作用。YAP敲低细胞对化疗药物更敏感，且另一种YAP抑制剂Verteporfin（VP）与RV联用可进一步增效，证实YAP抑制是增敏的关键机制。
作用机制与临床转化前景
RV可能通过促进YAP蛋白降解而非转录调控来抑制YAP信号，且对TAZ、LATS等Hippo通路组分也有调节作用。该研究首次揭示RV作为能穿透血脑屏障的天然YAP抑制剂，在抑制GBM恶性进展和逆转化疗耐药方面的双重功效，为开发YAP靶向辅助疗法提供了实验依据。
