《Clinical and Translational Science》：Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single Doses of ABBV-916, an Anti-Amyloid Antibody, in Healthy Participants
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本刊推荐：本文首次报告了抗淀粉样蛋白抗体ABBV-916在健康受试者中的I期临床研究结果。单次静脉注射（最高3000 mg）和皮下注射（300 mg）均表现出良好的安全性和耐受性，无临床显著的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）报告。其药代动力学（PK）呈现剂量相关性，终末半衰期（t1/2）约29-40天，皮下给药的绝对生物利用度为51%，脑脊液（CSF）与血清分配比为0.12%。该研究为ABBV-916在阿尔茨海默病（AD）患者中的后续临床开发提供了重要依据。
ABSTRACT
淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的大脑清除是减缓阿尔茨海默病（AD）认知衰退的有前景的疾病修饰治疗方法之一。ABBV-916是一种抗淀粉样蛋白抗体，正在被开发为一种早期AD的疾病修饰治疗。一项1期、随机、双盲、安慰剂对照的单次剂量递增（SAD）研究调查了ABBV-916在健康参与者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和免疫原性。五组参与者被纳入研究，并按6:2的比例随机分配接受ABBV-916（100、300、1000或3000 mg）或安慰剂，通过静脉（IV）输注或皮下（SC）注射（仅300 mg剂量）。给药后，对参与者进行了20周的随访评估。在静脉注射1000 mg剂量后收集脑脊液（CSF）样本，用于测定ABBV-916在CSF中的水平。高达3000 mg的ABBV-916单次剂量在健康参与者中耐受性良好。未报告临床显著的实验室检查结果、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）或严重不良事件。ABBV-916的PK特征表现为最大浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）随剂量相关增加，各队列的终末消除半衰期（t1/2）范围为29至40天。皮下给药后的估计绝对生物利用度为51%。平均CSF-血清分配比为0.12%（范围0.10%–0.21%）。在<7%的参与者中检测到阳性抗药物抗体（ADA），其为短暂性、低滴度，且不影响ABBV-916的PK。本研究证明了ABBV-916在健康参与者中单次给药后具有理想的安全性、耐受性和PK特征。该数据支持在AD患者中进一步评估ABBV-916多次静脉和皮下给药的方案。
Study Highlights
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当前对该主题的认知是什么？
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抗淀粉样蛋白单克隆抗体是减缓阿尔茨海默病（AD）患者认知衰退的最有前景的治疗方法之一。
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本研究解决了什么问题？
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这项首次人体（FIH）研究评估了新型抗淀粉样蛋白抗体ABBV-916在健康参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性。
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本研究为我们增加了哪些知识？
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本研究表明，在健康参与者中，单次静脉输注高达3000 mg和皮下注射300 mg的ABBV-916具有良好的安全性和药代动力学特征。在健康参与者中未发现给药后MRI检查结果有临床显著变化的证据，也未观察到ARIA。
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这可能如何改变临床药理学或转化科学？
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AD新疗法的临床开发过程漫长。在健康参与者中早期评估AD新疗法，为评估新型抗淀粉样蛋白药物的安全性、耐受性和药代动力学提供了一种安全有效的方法，并减轻了这些早期研究中AD患者的负担。
1 Introduction
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性且最终致命的神经退行性疾病，是老年人中最常见的痴呆症原因。直到最近，AD的药物治疗仅是对症治疗，因此，迫切需要开发针对潜在疾病病理学的治疗方法。尽管散发性AD的确切原因未知，但数十年的研究表明，淀粉样蛋白β（Aβ）产生和清除的失衡是AD的起始因素。因此，有助于清除大脑中Aβ斑块的治疗方法是有前景的延缓AD进展的疾病修饰方法。最近，两种靶向并清除大脑中Aβ的抗Aβ抗体（即lecanemab和donanemab）已在美国获得完全监管批准，证明其能减缓早期AD患者的认知衰退。
ABBV-916是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb），具有κ轻链和未修饰的结晶片段（Fc）区，其靶向在氨基酸位置3带有焦谷氨酸残基的N端截短Aβ肽（AβpE3），这是一种特别快速且不溶的聚集形式的Aβ。ABBV-916 mAb是由二硫键连接的两个相同的重链亚基和两个相同的轻链亚基组成的四聚体。ABBV-916药物物质在中国仓鼠卵巢细胞中生产。ABBV-916选择性结合人AβpE3-42纤维，不结合非焦谷氨酰化的全长形式的Aβ。预计ABBV-916给药将清除早期AD患者的Aβ斑块，从而减缓认知衰退。临床前特征和ABBV-916的其他细节先前已有报道。本文报告了首次人体（FIH）、1期、随机、双盲、单次剂量递增（SAD）研究，该研究调查了健康参与者在单次静脉（IV）输注或皮下（SC）给药后ABBV-916的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和免疫原性。
2 Methods
这项1期研究在AbbVie临床药理学研究中心（美国伊利诺伊州格雷斯莱克）和Altasciences Clinical Los Angeles Inc.（美国加利福尼亚州赛普拉斯）进行。方案和知情同意书经Alpha机构审查委员会（方案号M22-750；2021年12月14日批准；美国加利福尼亚州圣克莱门特）和Advarra机构审查委员会（方案号Pro00059532；2021年11月23日批准；美国马里兰州哥伦比亚）批准。研究中心和机构审查委员会的更多细节见表S1。所有程序均根据《赫尔辛基宣言》及其修正案、国际人用药品注册技术协调会（ICH）-药物临床试验质量管理规范（GCP）指南以及当地指南和法规中规定的伦理原则进行。所有参与者在任何研究相关程序之前签署了书面知情同意书。
2.1 Study Participants
根据医学史、生命体征、直立性生命体征测量、临床实验室检查、脑磁共振成像（MRI）、体格和神经系统检查、哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）和12导联心电图（ECG）的评估结果，总体健康状况良好的成年男性和女性参与者有资格参与研究（图1）。参与者年龄必须在18至45岁之间（含），筛选时体重指数（BMI）在18.0至32.0 kg/m2之间。女性参与者必须已绝经、手术绝育或至少采用一种方案规定的适当避孕方法。有性行为的男性从研究第1天到最后一次研究药物给药后140天需要使用避孕套，即使已成功进行输精管结扎术。其他纳入和排除标准见支持信息。
2.2 Study Design
这是一项1期、首次人体（FIH）、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、单次剂量递增（SAD）研究。共有五组（四组静脉注射和一组皮下注射），每组八名参与者。在每组中，先导组的两名参与者按1:1的比例随机分配接受ABBV-916（100、300、1000或3000 mg）或匹配的安慰剂。每组中剩余的六名参与者按5:1的比例随机分配接受ABBV-916或安慰剂，并在前两名参与者至少完成24小时安全观察期后给药。第2组（300 mg IV或安慰剂）、第3组（1000 mg IV或安慰剂）和第4组（3000 mg IV或安慰剂）的剂量仅在申办者与研究者协商评估了先前剂量的15天安全性、耐受性和PK数据后施用。ABBV-916的静脉注射剂量从100 mg到3000 mg，以及剂量递增方案是基于在大鼠中进行的4周GLP毒理学研究确定的无可见不良反应水平（NOAEL）的人体等效剂量（50 mg/kg，即60 kg人体为3000 mg）选择的。第2A组（300 mg SC）的剂量是在审查和评估了100 mg和300 mg静脉注射组15天的安全性、耐受性和药代动力学数据后施用的。安全性评估和用于ABBV-916药代动力学和抗药物抗体（ADA）分析的血液样本收集持续至给药后141（±7）天。仅在第3组（1000 mg IV或安慰剂）的参与者中，在第7天收集用于测定ABBV-916浓度的脑脊液（CSF）样本。
研究药物（ABBV-916或安慰剂）在第1天早上以恒定速率静脉输注（第1-4组）或皮下注射（第2A组）给药。静脉注射和皮下注射的制剂均为100 mg/mL ABBV-916的注射液。为了不超过欧洲药典定义的内毒素限值（5.0 EU/kg体重/小时），并根据当前的ABBV-916制剂规格，第1-3组（剂量低于3000 mg）的静脉输注持续时间约为1小时，第4组（3000 mg）为1.5至2小时。300 mg皮下剂量在腹部以两次150 mg皮下注射给药，以确保每次单次皮下注射不超过1.5 mL。注射部位彼此至少相距1英寸，并且距离肚脐至少2英寸。
在研究期间，参与者被限制在研究场所约10天（初始限制从第-2天到第8天）。参与者在第8天出院，并被要求在第15、29、43、57、71、85、113和141天返回研究场所进行安全性评估和药代动力学采样。
2.3 Study Stopping Criteria
所有直接监督试验执行和管理的人员、研究者和研究协调员在整个研究过程中对治疗分组保持盲态。AbbVie紧急医疗联系人、研究指定统计师、临床药理学家和安全医师不设盲，以便快速审查安全性和药代动力学数据。内部安全审查委员会（SRC）持续审查安全性数据。每个剂量水平研究的安全性基于剂量限制性不良事件（AE）确定，其中包括：（a）任何SRC确定与研究药物存在合理可能关联的严重不良事件（SAE）；（b）任何SRC确定与研究药物存在合理可能关联的3级或更高级别的AE；（c）在研究药物给药期间或给药完成后24小时内发生的任何2级或更高级别的输注相关毒性（例如，过敏反应/超敏反应），且支持性护理后未能迅速缓解。如果发生以下任何情况，将暂停入组，以便SRC在向任何参与者施用额外剂量之前评估所有可用的安全信息：（a）一个剂量水平内有一名或多名接受活性药物的参与者经历严重的剂量限制性AE；（b）一个剂量水平组内有两名或多名接受活性药物的参与者经历非严重的剂量限制性AE；（c）所有剂量水平中有两名或多名接受活性药物的参与者经历严重的剂量限制性AE；（d）所有剂量水平中有三名或多名接受活性药物的参与者经历非严重的剂量限制性AE。SRC将决定是恢复、修改还是停止剂量递增。
2.4 Blood Sampling for Pharmacokinetics and Immunogenicity
通过静脉穿刺从对侧手臂（接受静脉研究药物给药的手臂的对侧手臂）采集用于PK分析的系列血样，置于无凝胶分离剂的血清收集管中。对于第1-4组（静脉给药），在第1天给药前（0小时）、输注结束时、以及给药后4、8、24、48、96和144小时，以及第15、29、43、57、71、85、113、141天或提前终止时收集血样。对于皮下给药的第2A组，在第1天给药前（0小时）以及给药后6、12、24、48、72、96、120、144和168小时，以及第15、29、43、57、71、85、113、141天或提前终止时收集样本。
用于ABBV-916的ADA滴度测定的血样收集在无凝胶分离剂的血清管中，时间点为第1天给药前（0小时）以及第15、29、57、85、113、141天或提前终止时。
2.5 Bioanalyses
PK和免疫原性样本分析遵循药物临床试验质量管理规范（GCP）（EMA/CHMP/ICH/135/1995）的原则，确保研究的质量和完整性。使用经过验证的桥接电化学发光（ECL）免疫分析法测定ABBV-916的血清浓度，该方法通过生物素化的单克隆抗ABBV-916（独特型）抗体进行捕获，并通过SULFO-TAG标记的单克隆抗ABBV-916（独特型）抗体进行检测，采用逐步孵育。通过将ABBV-916稀释在100%人空白血清中并应用1:10的最小所需稀释度（MRD）来制备校准标准品和质量控制（QC）样品。使用Meso Scale Discovery（MSD）的MESO QuickPlex SQ120板阅读器进行信号读取。对于血清检测，建立了在100%人血清中19.5 ng/mL的定量下限（LLOQ）和5000 ng/mL的定量上限（ULOQ）。在验证期间，该分析方法的批内精密度为3.6%–8.3%变异系数（CV），批间精密度为4.4%–11.0% CV。批间准确度（%偏差）为-3.9%至0.2%。对于CSF中ABBV-916浓度的测定，使用了经过验证的桥接ECL免疫分析法，采用完全相同的检测设置以及与血清检测相同的动态检测范围。通过将ABBV-916稀释在替代脑脊液中并应用1:10的MRD来制备校准标准品和QC样品。在验证期间，该分析方法的批内和批间精密度分别为3.3%–8.0% CV和4.1%–10.6% CV。批间准确度（%偏差）为-7.9%至-4.6%。
为了测定针对ABBV-916的ADA，验证了一种基于滴度的桥接ECL免疫分析法。为了分离任何药物/ADA复合物，血清样品用乙酸进行预处理，然后与生物素化和SULFO-TAG标记的ABBV-916一起孵育以形成桥接复合物。使用Meso Scale Discovery（MSD）的MESO QuickPlex SQ120板阅读器进行信号读取。由于没有抗ABBV-916抗体的参考标准，使用多克隆抗ABBV-916独特型抗体作为对照材料制备质量控制样品。该检测的灵敏度（使用筛选临界点）在100%血清中为3.50 ng/mL。在100%血清中，当ADA为100 ng/mL时，药物耐受性为15.2 μg/mL ABBV-916。通过添加100 μg/mL ABBV-916来确认阳性样品，抑制率≥57.34%。
2.6 Safety and Tolerability Assessments
所有参与者在给药后第141天之前均接受了安全性和耐受性评估。安全性评估包括AE监测、体格和神经系统检查、生命体征测量、直立性生命体征测量、临床实验室检查、MRI、ECG变量、免疫原性评估和C-SSRS。进行了两次MRI扫描，一次在基线时（给药前），第二次在研究结束时（大约在第141天），以评估任何淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的迹象。
参与者按研究药物给药途径和剂量水平进行分类，安慰剂被视为一个剂量水平。静脉注射研究药物的四组的安慰剂数据被合并。
所有参与者在签署知情同意书后收集的AE。按首要系统器官分类（SOC）和MedDRA首选术语，并分剂量水平列出报告治疗期出现的不良事件（TEAE）的参与者数量和百分比。包括在研究药物给药后140天内（最多5个半衰期）发生的TEAE。严重不良事件（SAE）和其他显著不良事件，包括导致停药的事件，将被单独识别。输注反应被指定为特别关注的不良事件（AESI）。记录根据预定标准可能具有临床意义的生命体征测量值和实验室检查。对于定量实验室变量、血压和脉搏率、直立性血压和脉搏率、ECG心率、经心率校正的QT间期（QTc）和其他ECG间期变量（例如PR间期），以描述性方式进行分
