《European Journal of Pain》：Response to High-Dose Topical Capsaicin in Neuropathic Pain: Absence of Deep Pain as a Predictor of Analgesic Effect
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本刊推荐：本研究前瞻性探索高浓度辣椒素（capsaicin）治疗局部神经病理性疼痛的疗效预测因素。研究整合心理学量表（PCS）、定量感觉测试（QST）参数（振动觉阈值、压力痛阈）及TRPV1基因单核苷酸多态性（SNV rs222747），构建预测模型，发现疼痛灾难化认知、深部体感输入减弱及特定遗传变异可联合解释超过26%的疼痛缓解程度，为个体化镇痛策略提供了新视角。
引言
辣椒素是位于初级传入伤害性神经元上的TRPV1受体的激动剂。低剂量辣椒素可在数小时内诱导对后续辣椒素刺激的敏化，而高剂量辣椒素应用可导致伤害性纤维变性和持续数周的镇痛作用。对于局部性周围神经病理性疼痛，单次30-60分钟的高浓度辣椒素应用可带来长达三个月的镇痛效果，且治疗通常耐受性良好。然而，并非所有患者都能从该治疗中获益，部分患者需要多次应用才能达到镇痛效果，而有些患者则完全无效。预测治疗反应有助于合理分配医疗资源并减轻患者负担。
先前研究已尝试识别不同的反应群体并将其与不同的病理机制联系起来。人口统计学参数如性别、年龄或疼痛持续时间已被描述为辣椒素治疗反应的预测因素，但改进反应预测模型可能有助于优化治疗方案。近年来，高浓度辣椒素治疗与神经纤维再生相关联，有研究表明表现出热诱发的神经源性血管舒张功能恢复的患者比未恢复者经历更大的疼痛减轻，这引发了治疗前肽能C纤维功能是否影响治疗反应的疑问。此外，在健康受试者中，辣椒素诱导的感觉变化取决于TRPV1受体中的遗传变异，这表明遗传变异可能对治疗疗效产生影响。TRPV1与催化一氧化氮产生的酶（内皮型一氧化氮合酶，eNOS）密切相关，eNOS被认为是神经再血管化的驱动因子，但过高的一氧化氮浓度似乎会阻碍轴突再生。eNOS错义变异rs1799983不仅与心血管疾病相关，也与糖尿病患者神经病变风险增加相关。然而，遗传变异对辣椒素治疗反应的影响尚未得到深入研究。
本研究旨在通过纳入可量化参数和使用标准化问卷，进一步提高预测高浓度辣椒素治疗反应的精确度。研究旨在检验治疗反应（疼痛缓解和/或生活质量改善）是否与治疗开始前评估的以下参数相关：(1) 传入纤维功能和TRPV1受体活性，(2) TRPV1和eNOS基因中的常见遗传变异，以及(3) 经过验证的问卷结果。
方法
研究设计
这是一项非干预性探索性试验，纳入了48名计划接受局部高浓度辣椒素（8%）作为其治疗方案一部分的周围神经病理性疼痛患者。纳入标准为年龄≥18岁的周围神经病理性疼痛男性或女性患者。排除标准包括严重抑郁、慢性酒精中毒、物质滥用或任何妨碍准确理解测试的原因。在研究期间可以继续使用先前的全身性镇痛药物。
患者在2018年至2021年间招募。所有患者在治疗开始前均为辣椒素初治者。患者患有不同病因的周围神经病理性疼痛，并从大学医院的疼痛治疗机构及相关门诊中心招募。一名患者因基线数据不完整被排除。
在基线时（计划进行局部高浓度辣椒素治疗前），通过功能性激光散斑对比分析（fLASCA）评估受累皮肤中TRPV1受体的功能完整性，并进行定量感觉测试（QST）。无论fLASCA和QST结果如何，均应用辣椒素。所有测试在首次辣椒素应用前直接进行。
患者在基线时完成一套问卷，并在局部高浓度辣椒素应用后三十天完成另一套问卷。通过电话访谈在第2、10和12周也评估NRS和PGIC。
肽能伤害性感受器功能
为确定肽能伤害性感受器的外周功能，使用fLASCA通过PeriScan PIM 3系统评估微循环变化。通过将圆形热探头附着在受累皮肤区域进行连续加热（42°C）来激活外周TRPV1阳性肽能C纤维。
定量感觉测试
通过心理物理学方法测量不同组外周和中枢传入通路的功能。根据德国神经病理性疼痛研究网络的方案进行QST。该方案评估了小纤维和大纤维的功能及其中枢通路，特别关注小纤维的功能。为了评估个体QST测量结果，将数据与健康对照的参考数据库进行比较并计算z分数。
基因型分析
从静脉血样本中提取所有患者的基因组DNA。通过焦磷酸测序对常见的TRPV1基因变异rs8065080和rs222747进行基因分型。使用TaqMan等位基因判别分析法分析eNOS rs1799983。
统计分析
由于Shapiro-Wilk检验显示非正态分布且样本量相对较小，使用非参数检验。使用Mann-Whitney U检验检验组间差异。使用Wilcoxon符号秩检验进行时间点内比较。使用Spearman等级相关进行相关性分析。使用χ2检验计算分类数据的差异。
预测模型
通过前向逐步回归选择适当的变量，以确定基线参数对治疗反应的影响。进行了三个回归模型分析，以研究预测个体患者对高浓度辣椒素反应的可能性。第一个回归分析采用数据驱动方法；另外两个是假设驱动的。
结果
患者特征
基线时患者特征显示在表中。总共评估了48名患者，其中39名患者有可用的fLASCA数据。两组在基线参数上没有显著差异。
高浓度辣椒素治疗的疗效
在整个队列中，单次局部高浓度辣椒素治疗导致与基线相比，在过去24小时内的最大疼痛强度在所有时间点（2、4、10、12周）均显著降低，并显著改善了患者的生活质量。过去24小时内的平均和最轻疼痛强度的平均变化未达到统计学显著性。
遗传多态性对灌注测量的影响
在所研究的遗传多态性的携带者和非携带者之间，未观察到CGRP和NO诱导的灌注从基线到第4周的平均变化存在显著差异。
遗传变异对应用期间不适感的影响
在所研究的遗传多态性的携带者和非携带者之间，未观察到辣椒素应用期间的疼痛或热感觉存在显著差异。
对局部高浓度辣椒素治疗反应的预测
构建了三个不同的预测模型来预测辣椒素治疗的反应。虽然模型一选择了逐步方法，但其他两个模型是使用假设驱动的方法编译的。所有模型均未能识别出以生活质量为结局的预测因子。
模型一：从所有基线参数中选择
最终的疼痛减轻结局模型包括三个预测因子（按重要性降序排列）：疼痛灾难化（β = 0.503, p < 0.001）、振动觉检测阈值（β = -0.302, p = 0.026）、压力痛阈（β = -0.214, p = 0.109）。该模型在预测观察到的与预测的基线变化方面的准确性达到26.6%。
模型二：基于遗传变异
虽然整体模型未达到统计学显著性，但TRPV1 rs222747显示出对疼痛缓解的显著影响。在假设加性遗传效应的固定效应模型中，该SNV单独解释了模型中13%至26%的变异。包含eNOS多态性作为变量未能改善任何模型。
模型三：基线参数：疼痛皮肤中外周TRPV1受体的功能完整性
使用该模型，未能识别出对疼痛强度或生活质量作为结局指标的显著预测因子。
讨论
深部体感输入
不同的QST参数已被确定为先前试验中辣椒素治疗反应的可能指标。其中包括异常性疼痛的缺失或冷痛和针刺痛觉过敏的存在，这些在本研究中未能被确定为辣椒素反应的预测因子。结果不同的一个可能原因可能是研究队列的异质性。
与我们的结果一致，Gustorff等人的研究已经表明，辣椒素应答者在治疗前受累区域的压力痛阈显著低于对照区域。压力痛阈主要是深部体组织伤害性神经支配的标志。我们发现深部体觉痛觉过敏与辣椒素治疗的低反应性相关。这很可能是一种普遍适用的预测效应，适用于所有局部药物。如果存在来自深部组织的重要伤害性输入，局部药物治疗起效的可能性较小。
有几条推理线索表明，深部体感伤害性输入对诱导中枢敏化和慢性化甚至比皮肤输入更重要。因此，理论上，多发性神经病患者应从局部药物治疗中获益最多。然而，在一项开放标签研究中，不同周围神经病理性疼痛综合征之间的效果相当。
此外，发现振动觉减弱可预测良好的反应。与压力痛一样，振动感觉主要由皮下/深部体感传入神经传导，只有少数由皮肤神经传导。针对仅靶向皮肤神经的局部治疗方法，在深部体感输入较少的情况下更有效，这似乎是合理的。
疼痛灾难化
患者报告的灾难化被发现是最重要的预测因子。即使在仅包含疼痛灾难化的单一简单线性回归模型中，它也解释了17%的方差。有趣的是，疼痛灾难化量表得分越高，预测对高浓度辣椒素的反应越高。
在不同的干预措施中，疼痛灾难化是疼痛治疗结果的强预测因子，通常与负面现象相关。一般来说，无论采用何种干预措施，疼痛灾难化都与较差的疼痛结果相关。我们的研究显示不同结果的一个解释可能是缺乏安慰剂对照，因为一些研究表明，表现出较高疼痛灾难化的患者通过安慰剂体验到的疼痛缓解大于灾难化程度较低的患者。
这也可能是一种普遍化预测效应的表现，表明具有高灾难化评分的患者倾向于偏好并因此对局部药物反应更好，因为他们害怕全身性副作用。已有研究表明，在PNP的疼痛缓解方面，局部使用8%辣椒素贴剂不劣于全身治疗。先前的研究表明，表现出疼痛灾难化的患者更容易出现阿片类药物全身治疗的副作用，并且更可能停用加巴喷丁类药物或抗抑郁药治疗。因此，具有疼痛灾难化的患者对全身治疗的依从性似乎也导致了较差的结果。由于本研究中局部辣椒素治疗仅需单次应用，依从性问题对治疗成功的影响非常小。总之，全身副作用概率较低以及单次局部应用辣椒素依从性影响小，可以解释本研究中具有疼痛灾难化的患者反应良好。
我们的发现与一项显示对局部阿米替林和/或氯胺酮乳膏反应差的研究不一致，但在该研究中，患者需要每天多次自行涂抹乳膏。因此，这些矛盾的结果可能表明具有疼痛灾难化的患者依从性因治疗类型而异。患者可能还受益于辣椒素贴片应用时与诊所工作人员的密切互动。
TRPV1和eNOS单核苷酸变异
在假设加性遗传效应的固定效应模型中，TRPV1 rs222747呈现为一个有趣的研究目标。该SNV单独解释了模型中13%至26%的变异。
该TRP遗传变异位于锚蛋白重复结构域，该结构域被假设介导蛋白质-蛋白质相互作用以及TRPV1通道的同源四聚化。该变异（次要等位基因频率为26.7%）不仅在HEK细胞中被证明导致通道表达增加，而且与野生型通道相比，对辣椒素表现出更强的反应。在Wang等人研究TRPV1 SNV在HEK293细胞中电生理功能影响的研究中，显示SNV rs222747导致更多的辣椒素诱导脱敏。通道本身对辣椒素的更高反应性以及更高的表达水平，反映了靶结构丰度的增加，可能导致辣椒素效应增强。
尽管与之相关的感官变化表明该变异具有功能影响，但rs8065080并未显现出预测反应的作用，这可能解释了定量感觉测试变量缺乏明确预测因子的原因。
本研究中调查的eNOS变异未显示对高浓度辣椒素治疗反应有任何影响。由于TRPV1和eNOS的密切相互作用以及在动物模型中显示的对内皮健康的影响，这仍然是一个有待进一步研究的有趣目标，特别是考虑到神经和内皮病理在糖尿病等常见疾病中同时发生。
局限性
我们的研究有几个局限性。首先，这是一项非干预性试验，招募定期计划接受高浓度辣椒素治疗的患者。因此，患者和研究者未设盲，研究缺乏安慰剂对照，这意味着部分已识别的预测因子可能在一定程度上预测安慰剂效应。此外，根据临床常规，允许患者继续 concomitant 疼痛药物治疗，这在患者之间存在差异。此外，研究的样本量相对较小。因此，预测因子可能过度拟合我们特定的队列，结果可能无法推广。小样本量限制了我们队列的多样性。需要在更大的队列或具有更多样化或不同遗传背景的队列中确认结果。
临床相关性
高浓度辣椒素贴片治疗是周围神经病理性痛患者的一种既定且有效的选择。然而，由于该过程资源相对密集且可能引起短暂不适，仔细的患者选择可以优化结果并提高临床疗效和成本效益。虽然目前基因检测指导治疗决策在日常实践中仍不实用，但问卷可以很容易地整合到日常临床实践中。此外，标准化床旁定量感觉测试（QST）方案的出现使得感觉分析越来越可行，即使在非专业环境中也是如此。总之，这些方法可能支持更个性化、基于机制的选择可能对辣椒素治疗有反应的患者。
结论
患者报告的灾难化、振动觉和压力痛功能丧失，以及TRPV1基因中的单核苷酸多态性rs222747，与预测高浓度辣椒素治疗的反应相关。虽然其中一些参数可能更具普遍性，但其他参数可能是未来研究的有希望的目标。
